Brazo vosilas

Vosilasarm , también conocido por los códigos de desarrollo RAD140 y EP0062 y por el nombre de mercado negro Testolone o Testalone , es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) que está en desarrollo para el tratamiento del cáncer de mama sensible a las hormonas . ^{[4] [5] [6] [7]} Está específicamente en desarrollo para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptor de andrógenos positivo, receptor de estrógeno negativo y HER2 negativo . ^{[4] [5] [8]} Vosilasarm también estuvo previamente en desarrollo para el tratamiento de la sarcopenia (atrofia muscular relacionada con la edad), la osteoporosis y la pérdida de peso debido a la caquexia por cáncer , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. ^{[4] [9]} El fármaco se toma por vía oral . ^{[1] [2]}

Los efectos secundarios de vosilasarm pueden incluir vómitos , deshidratación , estreñimiento , disminución del apetito , pérdida de peso , cambios en los niveles de hormonas sexuales , enzimas hepáticas elevadas y toxicidad hepática . ^{[2] [10] [11] [12] [13] [14]} Vosilasarm es un SARM no esteroide , que actúa como un agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos y esteroides anabólicos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). ^{[15] [7]} Sin embargo, muestra disociación del efecto entre los tejidos en estudios preclínicos , con efectos agonistas y anabólicos en el músculo , efectos agonistas en la mama y efectos parcialmente agonistas o antagónicos en la glándula prostática y las vesículas seminales . ^{[6] [7] [9] [15] [16]}

Vosilasarm se desarrolló en 2010 y se describió por primera vez en la literatura en 2011. ^{[15] [9]} Fue desarrollado originalmente por Radius Health y ahora está en desarrollo por Ellipses Pharma. ^{[4] [5]} El primer estudio clínico de vosilasarm, un pequeño estudio (n = 22) de fase 1 en mujeres con cáncer de mama metastásico , se inició en 2017 y se completó en 2020, con resultados publicados en 2019, 2020 y 2022. ^{[10] [3] [2] [17] [15]} A marzo de 2023, vosilasarm se encuentra en ensayos clínicos de fase 1/2 para el tratamiento del cáncer de mama. ^{[4] [18]}

Aparte de su desarrollo como un posible fármaco farmacéutico , el vosilasarm está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje ^[19] y se vende con fines de mejora física y del rendimiento por proveedores del mercado negro de Internet. ^{[6] [1]} El vosilasarm se utiliza a menudo en estos contextos en dosis que no se han evaluado en ensayos clínicos, con una eficacia y seguridad desconocidas . ^{[6] [1]} Muchos productos vendidos en línea que supuestamente son un SARM específico no contienen ninguno o contienen otras sustancias no relacionadas. ^{[6] [20]} Las redes sociales han desempeñado un papel importante a la hora de facilitar el uso no médico generalizado de los SARM. ^[21]

Vosilasarm no está aprobado para ningún uso médico y no está disponible como medicamento farmacéutico autorizado a partir de 2023. ^[4]

Los efectos secundarios de vosilasarm en estudios clínicos preliminares en mujeres con cáncer de mama metastásico incluyeron vómitos (27 %), deshidratación (27 %), estreñimiento , disminución del apetito y pérdida de peso (27 %), hipofosfatemia , disminución de los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) (100 %), aumento de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) (80 %) y pruebas de función hepática anormales , incluyendo aspartato aminotransferasa elevada (59 %), alanina aminotransferasa elevada (46 %) y bilirrubina sanguínea total elevada (27 %). ^{[2] [10]}

En monos cynomolgus machos con gónadas intactas , vosilasarm suprimió los niveles de testosterona en alrededor del 50% (de ~600–800  ng/dL a ~200–300  ng/dL) en tres niveles de dosis (0,01  mg/kg, 0,1  mg/kg y 1,0  mg/kg). ^{[6] [9]} También se observaron cambios en los lípidos séricos , incluidos los triglicéridos , el colesterol LDL y el colesterol HDL . ^{[6] [7] [9] Se observaron} enzimas hepáticas elevadas mínimamente en los monos. ^{[6] [7] [9]}

Se han publicado varios informes de casos de toxicidad hepática con el uso no médico de vosilasarm. ^{[11] [12] [13] [14]} También existe un informe de caso de miocarditis aguda con el uso no médico de vosilasarm. ^{[1] [22]}

Se ha evaluado el Vosilasarm en ensayos clínicos en mujeres con cáncer de mama en dosis que oscilan entre 50 y 150  mg/día, siendo la dosis máxima segura y tolerada de 100  mg/día. ^{[10] [3] [2]} Se ha informado que el fármaco que se vende a través de proveedores del mercado negro de Internet y se utiliza con fines no médicos se toma en dosis de 5 a 30  mg/día, con efectos adversos y riesgos desconocidos. ^{[1] [23]}

Vosilasarm es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), o un agonista mixto selectivo de tejidos o un agonista parcial del receptor de andrógenos (AR). ^{[6] [7]} Este receptor es el objetivo biológico de los andrógenos endógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) y de los esteroides anabólicos sintéticos como la nandrolona y la oxandrolona . ^{[24] [25] [26] [27]} Vosilasarm muestra una alta afinidad por el AR, con un valor de Ki de 7 _nM (en relación con 29 nM para la testosterona y 10 nM para la DHT). ^{[6] [7] [9]} Muestra una buena selectividad por el AR sobre otros receptores de hormonas esteroides , siendo el receptor fuera del objetivo más cercano el receptor de progesterona ( CI ₅₀ = 750 nM frente a 0,2 nM para la progesterona ). ^[9] Vosilasarm también muestra una potente eficacia en términos de activación de AR, con un valor de CE ₅₀ de 0,1 nM en el ensayo de diferenciación de osteoblastos C2C12 . ^{[7] [9]} El AR se expresa ampliamente en tejidos de todo el cuerpo, incluida la glándula prostática , las vesículas seminales , los genitales , las gónadas , la piel , los folículos pilosos , los músculos , los huesos , el corazón , la corteza suprarrenal , el hígado , los riñones y el cerebro , entre otros. ^{[26] [27]} Se ha descubierto que Vosilasarm tiene diversos efectos mediados por AR, agonistas completos y agonistas parciales , en diferentes tejidos, incluida una potente actividad agonista y anabólica en el músculo y el hueso , potentes efectos agonistas en líneas celulares de cáncer de mama humano que expresan AR y actividad agonista o antagonista parcial en la glándula prostática.         y vesículas seminales . ^{[6] [7] [9] [15] [16]}

En ratas macho inmaduras castradas, vosilasarm (a 10  mg/kg/día por vía oral, la dosis más alta evaluada) estimuló máximamente el peso de la próstata al 67%, el peso de la vesícula seminal al 59% y el peso del músculo elevador del ano al 117% en comparación con lo inducido con propionato de testosterona 1  mg/kg/día. ^{[7] [6] [9]} Además, cuando se combinó con propionato de testosterona, vosilasarm antagonizó parcialmente los aumentos de peso de la glándula prostática y las vesículas seminales, reduciéndolos al 84% y 78% (ambos del 100%), respectivamente. ^{[7] [9]} Sin embargo, por el contrario, la combinación de propionato de testosterona y vosilasarm fue aditiva en términos de estimulación del peso del músculo elevador del ano, aumentándolo al 124%. ^{[7] [9]} Se encontró que vosilasarm estimulaba el músculo a una dosis mucho menor que la requerida para estimular la próstata. ^[7] Una dosis de 0,3  mg/kg/día estimuló el peso del músculo elevador del ano en una medida similar en relación con el peso del elevador del ano en controles no castrados. ^{[7] [9]} Por el contrario, se necesitó una dosis 33 veces mayor de 10  mg/kg/día para estimular el peso de la próstata en una medida similar a la de los controles no castrados. ^[9] De manera similar, en ratas inmaduras gonadalmente intactas, 0,3  mg/kg/día de vosilasarm estimuló el peso del músculo elevador del ano en una medida similar a la de propionato de testosterona 0,5  mg/kg/día, pero se necesitó una dosis de 30  mg/kg/día (100 veces mayor) para estimular la próstata en una medida similar a la de propionato de testosterona 0,5  mg/kg/día. ^{[7] [6] [9]} Por lo tanto, en ratas, vosilasarm es un potente agonista completo del músculo elevador del ano, pero un agonista parcial y antagonista de la próstata y las vesículas seminales, y es fuertemente selectivo para estimular el músculo elevador del ano sobre la glándula prostática. ^{[7] [9]} En monos cynomolgus machos jóvenes, vosilasarm, en dosis orales de 0,01  mg/kg/día, 0,1  mg/kg/día y 1  mg/kg/día durante 28  días, estimuló de forma dependiente de la dosis el peso corporal (+10% a ≥0,1  mg/kg/día) y aumentó numéricamente la masa corporal magra . ^{[7] [6] [15] [9]} La falta de significancia estadística probablemente se debió a los pequeños tamaños de muestra por grupo de dosificación (n = 3 cada uno). ^{[15] [9]} No se han publicado datos sobre vosilasarm y la masa corporal magra en humanos hasta 2022. ^{[2] [15]}

Vosilasarm muestra una buena biodisponibilidad oral en ratas (27-63%) y monos (65-75%) ^[9] y es activo por vía oral en humanos. ^{[1] [2]} La vida media de eliminación de vosilasarm es de 45 a 60 horas. ^{[2] [3]} 

Vosilasarm es un derivado de anilina oxadiazol . ^[7] Otros SARM de anilina incluyen AC-262536 y ACP-105 . ^[7]

Vosilasarm fue desarrollado por Radius Health en 2010. ^{[15] [9]} Se describió por primera vez en la literatura en 2011 en un artículo que detallaba su diseño , síntesis y caracterización preclínica in vitro y en ratas y monos. ^[9] En este artículo se afirmaba que se estaban preparando estudios clínicos de fase 1 de vosilasarm para el tratamiento de la pérdida de peso grave debido a la caquexia por cáncer . ^{[9] [7]} Sin embargo, estos estudios nunca se completaron ni se publicaron y se interrumpió el desarrollo para esta indicación. ^[4] Posteriormente, vosilasarm se reutilizó para el tratamiento del cáncer de mama . ^[4]

Vosilasarm es el nombre genérico del fármaco y su denominación común internacional (DCI). ^[28] También se lo conoce por sus nombres de código de desarrollo farmacéutico RAD140 (Radius Health) y EP0062 (Ellipses Pharma). ^[4] Además, vosilasarm se conoce por el nombre en el mercado negro Testolone o Testalone. ^{[15] [6] [23]}

Vosilasarm y otros SARM se venden en el mercado negro a través de Internet. ^{[6] [20]} Además de vosilasarm, los otros SARM más utilizados son enobosarm (ostarina; GTx-024, S-22), LGD-4033 (VK5211; "ligandrol") y andarina (GTx-007; S-4). ^[21] Las redes sociales han desempeñado un papel importante a la hora de facilitar el uso no médico generalizado de los SARM. ^[21]

El primer estudio en humanos, un ensayo de fase 1 , se inició en octubre de 2017 y se completó en septiembre de 2020 en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama . ^{[10] [3] [2] [17] [15]} El estudio investigó dosis orales de vosilasarm de 50  mg/día a 150  mg/día, y se encontró que la dosis máxima tolerada era de 100  mg/día. ^{[10] [3] [2] En 2023 se publicó una propuesta de estudio} de fase 1/2 de vosilasarm para el tratamiento del cáncer de mama. ^[18] Reclutará hasta 128  pacientes. ^[18]

• Vosilasarm (EP-0062; RAD-140; Testolona) - AdisInsight