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Proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich

La proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich ( WASp ), o factor promotor de la nucleación de actina WAS, es una proteína de 502 aminoácidos expresada en células del sistema hemat...

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La proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich ( WASp ), o factor promotor de la nucleación de actina WAS, es una proteína de 502 aminoácidos expresada en células del sistema hematopoyético que en humanos está codificada por el gen WAS . En estado inactivo, WASp existe en una conformación autoinhibida con secuencias cerca de su extremo C-terminal unidas a una región cerca de su extremo N-terminal . Su activación depende de que CDC42 y PIP2 actúen para interrumpir esta interacción, lo que provoca que la proteína WASp se "abra". Esto expone un dominio cerca del extremo C-terminal de WASp que se une al complejo Arp2/3 y lo activa . El Arp2/3 activado nuclea nueva actina F.

WASp es el miembro fundador de una familia de genes que también incluye la proteína N-WASP (proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich neuronal), SCAR / WAVE1 , WASH , WHAMM y JMY , ambas de amplia expresión . [ 5 ] [ 6 ] WAML (similar a WASP y MIM), WAWH (WASP sin dominio WH1) y WHIMP (homología WAVE en protrusiones de membrana) se han descubierto más recientemente. [ 7 ] [ 8 ]

Estructura y función

La familia de proteínas del síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) comparte una estructura de dominios similar y participa en la transducción de señales desde los receptores de la superficie celular hasta el citoesqueleto de actina. La presencia de diversos motivos sugiere que están reguladas por diferentes estímulos e interactúan con múltiples proteínas. Estas proteínas se asocian, directa o indirectamente, con la pequeña GTPasa CDC42, conocida por regular la formación de filamentos de actina, y con el complejo organizador del citoesqueleto Arp2/3 .

Las proteínas de la familia WASp incluyen WASp, N-WASp, SCAR/WAVE, WHAMM y WASH. Las cinco comparten un dominio VCA (verprolina, central, ácido) C-terminal donde interactúan con el complejo nucleador de actina (ARP2/3) y difieren en sus dominios terminales. WASp y N-WASP son análogos, contienen un dominio EVH1 N-terminal, un dominio VCA C-terminal y dominios B y GBD (dominio de unión a GTP) centrales. WASp se expresa exclusivamente en células hematopoyéticas y WASp neuronal (N-WASp) se expresa de forma ubicua. N-WASp contiene una región de salida y una región de control que son esenciales para su regulación. La región de salida se llama dominio VVCA. Está ubicada hacia el extremo C-terminal de la proteína y contiene cuatro motivos: dos motivos de homología de verprolina (VV) se unen a los monómeros de actina y los entregan a Arp2/3; Se creía que el dominio central (C) se unía a la cofilina, pero ahora se cree que mejora las interacciones entre los dominios V y los monómeros de actina, así como la interacción entre el dominio A y Arp2/3; y el motivo ácido (A) se une a Arp2/3. [ 9 ] De forma aislada, la región VCA es constitutivamente activa. Sin embargo, en N-WASp de longitud completa, la región de control suprime la actividad del dominio VCA. La región de control se encuentra en el extremo N-terminal de N-WASp. [ 10 ] La región de control contiene un dominio de unión a CDC42 (GBP) y un dominio de unión a PIP2 (B), ambos críticos para la regulación adecuada de N-WASp. [ 10 ] La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 alivia la autoinhibición de N-WASp, lo que hace que Arp2/3 lleve a cabo la polimerización de actina. [ 10 ] La proteína interactuante de WASp (WIP) interactúa con el dominio N-terminal de WASp (WH1) impidiendo su degradación y estabilizando su conformación autoinhibitoria.

En ausencia de CDC42 y PIP2, N-WASp se encuentra en una conformación inactiva y bloqueada. [ 10 ] La unión cooperativa de CDC42 y PIP2 alivia la autoinhibición. Esta unión cooperativa es termodinámicamente favorable; la unión de uno potencia la del otro. [ 10 ] CDC42 y PIP2 localizan el complejo N-WASp-Arp2/3 en la membrana plasmática. Esta localización asegura que los polímeros de actina puedan atravesar la membrana plasmática y formar filopodios necesarios para la motilidad celular. [ 11 ]

WASp es necesaria para diversas funciones en las células inmunitarias mieloides y linfoides. Muchas de ellas, como la fagocitosis y la formación de podosomas, están relacionadas con su papel en la regulación de la polimerización de filamentos de actina. Otras funciones de WASP dependen de su actividad como proteína andamiaje para el ensamblaje de complejos de señalización eficaces aguas abajo de la interacción con el receptor de antígeno o la integrina. [ 12 ] Particularmente en las células NK participa en la formación de la sinapsis y la polarización de la perforina hacia la sinapsis inmunitaria para la citotoxicidad de las células NK. Cuando WASp está ausente o mutada, la formación de la sinapsis inmunitaria y la señalización aguas abajo del TCR/BCR en las células T y B también se ven afectadas.

Importancia clínica

El síndrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad rara, hereditaria, recesiva y ligada al cromosoma X, caracterizada por una desregulación inmunitaria y microtrombocitopenia , y es causada por mutaciones en el gen WASp . El producto del gen WASp es una proteína citoplasmática, expresada exclusivamente en células hematopoyéticas, que muestran anomalías en la señalización y el citoesqueleto en pacientes con WAS. Se ha descrito una variante de transcripción resultante del uso de un promotor alternativo, que contiene una secuencia 5' UTR diferente, pero se desconoce su longitud completa. [ 13 ]

WASp es un producto de WASp , y las mutaciones en WASp pueden conducir al síndrome de Wiskott-Aldrich (una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta principalmente a varones con síntomas que incluyen trombocitopenia , eccema , infecciones recurrentes y plaquetas pequeñas ) en estos pacientes la proteína generalmente está significativamente reducida o ausente. Otras mutaciones menos inactivadoras que afectan a WASp causan trombocitopenia ligada al cromosoma X , o XLT, donde generalmente hay niveles de proteína detectables por citometría de flujo. La mayoría de las mutaciones que causan WAS clásico se encuentran en el dominio WH1 de la proteína [ 14 ] y estas mutaciones afectan la unión con la proteína interactuante de WASp. [ 15 ] Las mutaciones ubicadas en el dominio GBD alteran la autoinhibición y conducen a una proteína desplegada que es constitutivamente activa. A diferencia de WAS y XLT, WASp en este caso está presente y activa. La activación de WASp provoca la localización nuclear de los filamentos de actina, lo que puede conducir a apoptosis prematura, aneuploidía y fallo en la citocinesis. Esto, a su vez, causa mielodisplasia y neutropenia ligada al cromosoma X.

Una posible terapia génica para el síndrome de Wiskott-Aldrich, OTL-103 , utiliza linfocitos CD34+ autólogos transfectados con un vector lentiviral para producir WASp funcional. [ 16 ] A fecha de 28 de junio de 2021  , OTL-103 estaba en fase de ensayos clínicos I/II en el Hospital San Raffaele de Milán, Italia . [ 17 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich interactúa con:

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031165 – Ensembl , mayo de 2017
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Lecturas adicionales

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