Síntesis de éter de Williamson

La síntesis de éteres de Williamson es una reacción orgánica que forma un éter a partir de un organohaluro y un alcohol desprotonado ( alcóxido ). Esta reacción fue desarrollada por Alexander Williamson en 1850. ^{[ 2 ]} Típicamente, implica la reacción de un ion alcóxido con un haluro de alquilo primario mediante una reacción SN2 . Esta reacción es importante en la historia de la química orgánica porque ayudó a demostrar la estructura de _los éteres .

El mecanismo general de reacción es el siguiente: ^{[ 3 ]}

Un ejemplo es la reacción del etóxido de sodio con el cloroetano para formar éter dietílico y cloruro de sodio:

C ₂ H ₅ Cl + C ₂ H ₅ ONa → C ₂ H ₅ OC ₂ H ₅ + NaCl

La reacción de éter de Williamson sigue un mecanismo S_{_N} 2 (sustitución nucleofílica bimolecular). En un mecanismo de reacción S_{_N} 2, se produce un ataque por la parte posterior de un electrófilo por un nucleófilo, y este ataque ocurre de forma concertada (todo a la vez). Para que tenga lugar la reacción S_{_N 2, debe existir un buen} grupo saliente , que sea fuertemente electronegativo, comúnmente un haluro. ^{[ 4 ]}

En la reacción de éter de Williamson, un ion alcóxido (RO⁻ ⁾ actúa como nucleófilo, atacando el carbono electrófilo con el grupo saliente, que en la mayoría de los casos es un tosilato de alquilo o un haluro de alquilo. El sitio saliente debe ser un carbono primario, ya que los sitios salientes secundarios y terciarios generalmente prefieren proceder como una reacción de eliminación . Además, esta reacción no favorece la formación de éteres voluminosos como el éter di-terc-butílico, debido al impedimento estérico y a la formación predominante de alquenos. ^{[ 5 ]}

La reacción de Williamson tiene un amplio alcance, se utiliza ampliamente tanto en síntesis de laboratorio como industrial, y sigue siendo el método más sencillo y popular para la preparación de éteres. Se pueden preparar fácilmente tanto éteres simétricos como asimétricos. La reacción intramolecular de halohidrinas , en particular, produce epóxidos .

En el caso de los éteres asimétricos, existen dos posibilidades para la elección de reactivos, y generalmente se prefiere una de ellas en función de su disponibilidad o reactividad. La reacción de Williamson también se utiliza con frecuencia para preparar un éter indirectamente a partir de dos alcoholes. Primero, uno de los alcoholes se convierte en un grupo saliente (generalmente tosilato ), y luego ambos reaccionan entre sí.

El alcóxido (o arilóxido ) puede ser primario o secundario. Los alcóxidos terciarios tienden a reaccionar mediante eliminación debido al impedimento estérico. El agente alquilante, por otro lado, es preferiblemente primario. Los agentes alquilantes secundarios también reaccionan, pero los terciarios suelen ser demasiado propensos a reacciones secundarias para ser de utilidad práctica. El grupo saliente suele ser un haluro o un éster sulfonado sintetizado específicamente para la reacción. Dado que las condiciones de la reacción son bastante drásticas, a menudo se utilizan grupos protectores para neutralizar otras partes de las moléculas reaccionantes (por ejemplo, otros alcoholes , aminas , etc.).

La síntesis de éteres de Williamson es una reacción orgánica común en la síntesis industrial y en los laboratorios de enseñanza de pregrado. Los rendimientos de estas síntesis de éteres suelen ser bajos cuando se acortan los tiempos de reacción, como suele ocurrir en las clases prácticas de laboratorio de pregrado. Si no se permite que las reacciones alcancen el reflujo durante el tiempo adecuado (entre 1 y 8 horas a una temperatura de entre 50 y 100  °C), la reacción puede no completarse, lo que genera un bajo rendimiento general del producto. Para mitigar este problema, se está utilizando la tecnología de microondas para acelerar los tiempos de reacción, como en el caso de la síntesis de éteres de Williamson. Esta tecnología ha transformado los tiempos de reacción que requerían un reflujo de al menos 1,5 horas en una rápida reacción de 10 minutos en microondas a 130  °C, lo que ha aumentado el rendimiento del éter sintetizado de un rango del 6-29 % al 20-55 % (los datos se recopilaron de varias secciones de laboratorio que incorporaron esta tecnología en sus síntesis). ^{[ 6 ]}

También se han logrado avances significativos en la síntesis de éteres al utilizar temperaturas de 300  °C o superiores y agentes alquilantes más débiles para facilitar una síntesis más eficiente. Esta metodología ayuda a optimizar el proceso de síntesis y hace que la síntesis a escala industrial sea más factible. La temperatura mucho más alta aumenta la reactividad del agente alquilante débil y reduce la probabilidad de que se formen sales como subproducto. Este método ha demostrado ser altamente selectivo y especialmente útil en la producción de éteres aromáticos como el anisol, que tiene cada vez más aplicaciones industriales. ^{[ 7 ]}

Dado que los iones alcóxido son altamente reactivos, generalmente se preparan inmediatamente antes de las reacciones o se generan in situ . En química de laboratorio, la generación in situ se realiza con mayor frecuencia mediante el uso de una base de carbonato o hidróxido de potasio , mientras que en síntesis industriales es muy común la catálisis por transferencia de fase . Se puede utilizar una amplia gama de disolventes, pero los disolventes próticos y apolares tienden a ralentizar considerablemente la velocidad de reacción, debido a la menor disponibilidad del nucleófilo libre. Por esta razón, el acetonitrilo y la N , N -dimetilformamida son particularmente utilizados.

Una reacción típica de Williamson se lleva a cabo a una temperatura de entre 50  y 100  °C y se completa en 1  a 8  horas. A menudo, resulta difícil lograr la desaparición total del material de partida, y son frecuentes las reacciones secundarias. Generalmente, en síntesis de laboratorio se obtienen rendimientos del 50 al 95 %, mientras que en procesos industriales se puede alcanzar una conversión casi cuantitativa.

La catálisis no suele ser necesaria en las síntesis de laboratorio. Sin embargo, si se utiliza un agente alquilante poco reactivo (por ejemplo, un cloruro de alquilo), la velocidad de reacción puede mejorarse considerablemente mediante la adición de una cantidad catalítica de una sal de yoduro soluble (que experimenta un intercambio de haluro con el cloruro para producir un yoduro mucho más reactivo, una variante de la reacción de Finkelstein ). En casos extremos, se pueden añadir compuestos de plata, como el óxido de plata : ^{[ 8 ]}

El ion plata se coordina con el grupo saliente haluro para facilitar su salida. Finalmente, a veces se utilizan catalizadores de transferencia de fase (por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio o 18-corona-6 ) para aumentar la solubilidad del alcóxido al ofrecer un contraión más blando . Otro ejemplo de reacción de eterificación en el sistema trifásico bajo condiciones catalíticas de transferencia de fase es la reacción del cloruro de bencilo con el alcohol furfurílico . ^{[ 9 ]}

La reacción de Williamson suele competir con la eliminación del agente alquilante catalizada por bases, ^{[ 3 ]} y la naturaleza del grupo saliente, así como las condiciones de reacción (en particular la temperatura y el disolvente), pueden influir notablemente en cuál se ve favorecida. En concreto, algunas estructuras de agentes alquilantes pueden ser especialmente propensas a la eliminación.

Cuando el nucleófilo es un ion arilóxido, la reacción de Williamson también puede competir con la alquilación en el anillo, ya que el arilóxido es un nucleófilo ambidentado .

• Condensación de Ullmann para la formación de éteres bis-arílicos
• El sulfato de dimetilo y el sulfato de dietilo son organosulfatos relativamente económicos que se utilizan en métodos alternativos de síntesis de éteres.