XRCC2

La proteína de reparación del ADN XRCC2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen XRCC2 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas relacionadas con RecA/Rad51 que participa en la recombinación homóloga para mantener la estabilidad cromosómica y reparar el daño del ADN. Este gen está involucrado en la reparación de roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga y complementa funcionalmente al gen irs1 del hámster chino, un mutante deficiente en reparación que presenta hipersensibilidad a diversos agentes que dañan el ADN. ^{[ 7 ]}

La proteína XRCC2 es uno de los cinco parálogos humanos de RAD51 , que incluyen RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( RAD51L3 ), XRCC2 y XRCC3 . Cada uno comparte aproximadamente un 25 % de identidad en la secuencia de aminoácidos con RAD51 y entre sí. ^{[ 8 ]}

Todos los parálogos de RAD51 son necesarios para la reparación eficiente de roturas de doble cadena de ADN mediante recombinación homóloga , y la eliminación de cualquiera de ellos produce disminuciones significativas en la frecuencia de recombinación homóloga. ^{[ 9 ]}

XRCC2 forma un complejo de cuatro partes con tres parálogos relacionados: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) mientras que dos parálogos forman un segundo complejo CX3 (RAD51C-XRCC3). Estos dos complejos actúan en dos etapas diferentes de la reparación del ADN por recombinación homóloga . El complejo BCDX2 es responsable del reclutamiento o estabilización de RAD51 en los sitios de daño. ^{[ 9 ]} El complejo BCDX2 parece actuar facilitando el ensamblaje o la estabilidad del filamento de nucleoproteína RAD51 .

El complejo CX3 actúa después del reclutamiento de RAD51 a los sitios de daño. ^{[ 9 ]} Se demostró que el complejo CX3 se asocia con la actividad de la resolvasa de la unión de Holliday , probablemente en una función de estabilización de los tractos de conversión génica . ^{[ 9 ]}

Se ha demostrado que XRCC2 interactúa con RAD51L3 , ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} la proteína del síndrome de Bloom ^{[ 11 ]} y RAD51C . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Se conocen dos causas epigenéticas de la deficiencia de XRCC2 que parecen aumentar el riesgo de cáncer. Estas son la metilación del promotor de XRCC2 y la represión epigenética de XRCC2 por la sobreexpresión de la proteína EZH2 .

Se encontró que el gen XRCC2 estaba hipermetilado en la región promotora en 52 de 54 casos de cáncer de cuello uterino. ^{[ 15 ]} La hipermetilación del promotor reduce la expresión génica y, por lo tanto, reduciría la reparación recombinacional homóloga supresora de tumores que de otro modo estaría respaldada por XRCC2 .

El aumento de la expresión de EZH2 conduce a la represión epigenética de los parálogos de RAD51, incluido XRCC2, y por lo tanto reduce la reparación por recombinación homóloga . ^{[ 16 ]} Se propuso que esta reducción era una causa del cáncer de mama. ^{[ 16 ]} EZH2 es la subunidad catalítica del complejo represor de Polycomb 2 (PRC2) que cataliza la metilación de la histona H3 en la lisina 27 (H3K27me) y media el silenciamiento génico de genes diana a través de la reorganización local de la cromatina. ^{[ 17 ]} La proteína EZH2 está regulada positivamente en numerosos cánceres. ^{[ 17 ] [ 18 ]} El ARNm de EZH2 está regulado positivamente, en promedio, 7,5 veces en el cáncer de mama, y ​​entre el 40% y el 75% de los cánceres de mama tienen sobreexpresión de la proteína EZH2. ^{[ 19 ]}