Xilamidina

La xilamida es un fármaco que actúa como antagonista de los receptores de serotonina 5-HT _2A y 5-HT _2C^[1]^[2] y, en menor medida, del receptor de serotonina 5-HT _1A . El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por lo tanto , es selectivo a nivel periférico , lo que lo hace útil para bloquear las respuestas serotoninérgicas periféricas, como los efectos cardiovasculares ^[3]^[4] y gastrointestinales ^[5], sin producir los efectos centrales del bloqueo del receptor 5-HT _2A, como la sedación , ni interferir con las acciones centrales de los agonistas del receptor 5-HT _2A^{[6] .}

La xilamida y sus análogos fueron patentados para su uso en combinación con agonistas del receptor de serotonina 5-HT _2A como los psicodélicos serotoninérgicos en 2023. ^[7]

Química

Síntesis

La xilamida es una amidina . Se prepara por alquilación de 3-metoxifenol ( m -metoxifenol) con α- cloropropionitrilo , yoduro de potasio y carbonato de potasio en butanona para dar #, que a su vez se reduce con hidruro de litio y aluminio para dar la amina primaria #. Cuando # se trata con m -tolilacetamidina en presencia de ácido clorhídrico anhidro , la síntesis se completa. Alternativamente, se puede hacer reaccionar la amina primaria # con m -tolilacetamidina bajo catálisis ácida para producir xilamidina.

Véase también

Referencias

^ Glennon RA, Westkaemper RB (1992). "Receptores de serotonina, ligandos 5-ésimos y modelado de receptores". Biblioteca de farmacoquímica . Vol. 18. Elsevier. pág. 185-207. doi :10.1016/b978-0-444-88931-7.50017-7. ISBN 978-0-444-88931-7Varios agentes policíclicos como el butaclamol, la mianserina, la ciproheptadina y la pizotilina se unen a los receptores 5-HT2 con alta afinidad. Estos agentes no son selectivos y se unen con una afinidad comparable a otras poblaciones de receptores 5-HT o a otros receptores de neurotransmisores. También se han investigado otros agentes estructuralmente únicos, como la cinanserina y la xilamidina. Este último compuesto se ha utilizado como antagonista periférico de 5-HT2, ya que no penetra fácilmente la barrera hematoencefálica; sin embargo, la xilamidina se une igualmente bien a los receptores 5-HTIC y 5-HT2. Consulte las referencias 3 y 5 para obtener información adicional sobre estos tipos de agentes.
^ Dave KD, Quinn JL, Harvey JA, Aloyo VJ (marzo de 2004). "Papel de los receptores centrales 5-HT2 en la mediación de los movimientos de cabeza y cuerpo en el conejo". Pharmacol Biochem Behav . 77 (3): 623–629. doi :10.1016/j.pbb.2003.12.017. PMID 15006475. Administración sistémica del antagonista periférico 5-HT2A/2C xilamidina [...] En primer lugar, se emplearon inyecciones sistémicas del antagonista periférico del receptor 5-HT2A/2C xilamidina para estudiar sus efectos sobre los movimientos de cabeza y cuerpo producidos por inyecciones sistémicas de DOI.
^ Fuller RW, Kurz KD, Mason NR, Cohen ML (junio de 1986). "Antagonismo de una respuesta serotoninérgica vascular periférica pero no aparentemente central por xilamidina y BW 501C67". Revista Europea de Farmacología . 125 (1): 71–7. doi :10.1016/0014-2999(86)90084-1. PMID 3732393.
^ Dedeoğlu A, Fisher LA (diciembre de 1991). "Las inyecciones centrales y periféricas del agonista 5-HT2, 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-aminopropano, modifican la función cardiovascular a través de diferentes mecanismos". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 259 (3): 1027–34. PMID 1762059.
^ Baker BJ, Duggan JP, Barber DJ, Booth DA (mayo de 1988). "Efectos de la dl-fenfluramina y la xilamida en el vaciamiento gástrico de la dieta de mantenimiento en ratas que se alimentan libremente". Revista Europea de Farmacología . 150 (1–2): 137–42. doi :10.1016/0014-2999(88)90759-5. PMID 3402534.
^ Dave KD, Quinn JL, Harvey JA, Aloyo VJ (marzo de 2004). "El papel de los receptores 5-HT2 centrales en la mediación de movimientos de cabeza y cuerpo en el conejo". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 77 (3): 623–9. doi :10.1016/j.pbb.2003.12.017. PMID 15006475. S2CID 25205829.
^ WO 2023028086, Kruegel AC, "Combinaciones de antagonistas del receptor 5-HT2A periférico y agonistas del receptor 5-HT2A central", publicada el 2 de marzo de 2023, asignada a Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc.

[GlennonWestkaemper1992-1] Glennon RA, Westkaemper RB (1992). "Receptores de serotonina, ligandos 5-ésimos y modelado de receptores". Biblioteca de farmacoquímica . Vol. 18. Elsevier. pág. 185-207. doi :10.1016/b978-0-444-88931-7.50017-7. ISBN 978-0-444-88931-7Varios agentes policíclicos como el butaclamol, la mianserina, la ciproheptadina y la pizotilina se unen a los receptores 5-HT2 con alta afinidad. Estos agentes no son selectivos y se unen con una afinidad comparable a otras poblaciones de receptores 5-HT o a otros receptores de neurotransmisores. También se han investigado otros agentes estructuralmente únicos, como la cinanserina y la xilamidina. Este último compuesto se ha utilizado como antagonista periférico de 5-HT2, ya que no penetra fácilmente la barrera hematoencefálica; sin embargo, la xilamidina se une igualmente bien a los receptores 5-HTIC y 5-HT2. Consulte las referencias 3 y 5 para obtener información adicional sobre estos tipos de agentes.

[DaveQuinnHarvey2004-2] Dave KD, Quinn JL, Harvey JA, Aloyo VJ (marzo de 2004). "Papel de los receptores centrales 5-HT2 en la mediación de los movimientos de cabeza y cuerpo en el conejo". Pharmacol Biochem Behav . 77 (3): 623–629. doi :10.1016/j.pbb.2003.12.017. PMID 15006475. Administración sistémica del antagonista periférico 5-HT2A/2C xilamidina [...] En primer lugar, se emplearon inyecciones sistémicas del antagonista periférico del receptor 5-HT2A/2C xilamidina para estudiar sus efectos sobre los movimientos de cabeza y cuerpo producidos por inyecciones sistémicas de DOI.

[3] Fuller RW, Kurz KD, Mason NR, Cohen ML (junio de 1986). "Antagonismo de una respuesta serotoninérgica vascular periférica pero no aparentemente central por xilamidina y BW 501C67". Revista Europea de Farmacología . 125 (1): 71–7. doi :10.1016/0014-2999(86)90084-1. PMID 3732393.

[4] Dedeoğlu A, Fisher LA (diciembre de 1991). "Las inyecciones centrales y periféricas del agonista 5-HT2, 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-aminopropano, modifican la función cardiovascular a través de diferentes mecanismos". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 259 (3): 1027–34. PMID 1762059.

[5] Baker BJ, Duggan JP, Barber DJ, Booth DA (mayo de 1988). "Efectos de la dl-fenfluramina y la xilamida en el vaciamiento gástrico de la dieta de mantenimiento en ratas que se alimentan libremente". Revista Europea de Farmacología . 150 (1–2): 137–42. doi :10.1016/0014-2999(88)90759-5. PMID 3402534.

[6] Dave KD, Quinn JL, Harvey JA, Aloyo VJ (marzo de 2004). "El papel de los receptores 5-HT2 centrales en la mediación de movimientos de cabeza y cuerpo en el conejo". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 77 (3): 623–9. doi :10.1016/j.pbb.2003.12.017. PMID 15006475. S2CID 25205829.

[WO2023028086A1-7] WO 2023028086, Kruegel AC, "Combinaciones de antagonistas del receptor 5-HT2A periférico y agonistas del receptor 5-HT2A central", publicada el 2 de marzo de 2023, asignada a Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc.