PANoptosis

La PANoptosis es una vía prominente de muerte celular inmunitaria innata, inflamatoria y lítica iniciada por sensores inmunitarios innatos y dirigida por caspasas y quinasas de proteínas que interactúan con receptores (RIPK) a través de complejos multiproteicos PANoptosoma. ^{[ 1 ] [ 2 ]} El ensamblaje del complejo de muerte celular PANoptosoma ocurre en respuesta a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados en la línea germinal que detectan patógenos, incluidas infecciones bacterianas, virales y fúngicas, así como patrones moleculares asociados a patógenos , patrones moleculares asociados a daños y citocinas que se liberan durante infecciones, afecciones inflamatorias y cáncer . ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Se han caracterizado hasta ahora varios complejos PANoptosoma, como los PANoptosomas ZBP1 , AIM2 , RIPK1 , NLRP3 y NLRC5 y NLRP12 . ^{[ 1 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

Estudios genéticos, moleculares y bioquímicos emergentes han identificado una extensa comunicación cruzada entre los componentes moleculares a través de varias vías de muerte celular en respuesta a una variedad de patógenos y desencadenantes inmunes innatos. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Históricamente, la piroptosis mediada por caspasas inflamatorias y la necroptosis  impulsada por RIPK se describieron como dos vías principales de muerte celular inflamatoria. Si bien la vía PANoptosis tiene algunos componentes moleculares en común con la piroptosis y la necroptosis , así como con la vía de apoptosis no lítica , estos mecanismos son procesos separados que están asociados con desencadenantes, complejos proteicos y vías de ejecución distintos. ^{[ 2 ]} La piroptosis dependiente del inflamasoma involucra caspasas inflamatorias, incluidas la caspasa-1 y la caspasa-11 en ratones, y las caspasas-1, - 4 y - 5 en humanos, y es ejecutada por la gasdermina D . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} En contraste, la necroptosis ocurre a través de la activación de MLKL mediada por RIPK1/3, que es posterior a la inhibición de la caspasa-8 . ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} Por otro lado, la PANoptosis es [TDK1] impulsada por caspasas y RIPKs y es ejecutada por gasderminas, MLKL, NINJ1 y potencialmente otras moléculas aún por identificar escindidas por caspasas. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 19 ] [ 21 ]} Además, la caspasa-8 es esencial para la muerte celular en la PANoptosis ^{[ 42 ] [ 43 ]} pero necesita ser inactivada o inhibida para inducir la necroptosis. ^{[ 44 ] [ 45 ]}

Resumen de las diferentes morfologías, mecanismos y resultados de la apoptosis, la piroptosis, la necroptosis y la PANoptosis.

La activación de la PANoptosis puede apoyar la defensa del huésped eliminando las células dañadas e infectadas. Además, la PANoptosis se ha relacionado con enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y cáncer. ^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}

La regulación de la PANoptosis involucra numerosos PANoptosomas, que incluyen múltiples moléculas sensoras como NLRP3 , ZBP1 , AIM2 , NLRC5 y NLRP12 , junto con moléculas formadoras de complejos como caspasas y RIPK. Estos componentes activan varios efectores de muerte celular posteriores y desempeñan un papel en la enfermedad. Por lo tanto, la modulación de los componentes de esta vía tiene potencial terapéutico. Sin embargo, la activación excesiva de la PANoptosis puede conducir a inflamación , enfermedad inflamatoria y síndromes de tormenta de citoquinas . ^{[ 6 ] [ 11 ] [ 64 ] [ 21 ] [ 1 ]} Los tratamientos que bloquean el TNF y el IFN-γ para prevenir la PANoptosis han proporcionado un beneficio terapéutico en modelos preclínicos de síndromes de tormenta de citoquinas, incluyendo choque de citoquinas, infección por SARS-CoV-2 , sepsis y linfohistiocitosis hemofagocítica , lo que sugiere el potencial terapéutico de modular esta vía. ^{[ 6 ] [ 65 ]}