Aprepitant

El aprepitant , comercializado entre otros nombres bajo la marca Emend , es un medicamento que se utiliza para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia y para prevenir las náuseas y los vómitos postoperatorios . ^{[ 5 ]} Puede utilizarse junto con ondansetrón y dexametasona . ^{[ 5 ]} Se toma por vía oral ^{[ 5 ]} o se administra mediante inyección intravenosa. ^{[ 3 ]} También está disponible un profármaco , el fosaprepitant , para administración intravenosa. ^{[ 6 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen cansancio, pérdida de apetito, diarrea, dolor abdominal, hipo, picazón, neumonía y cambios en la presión arterial. ^{[ 5 ]} Otros efectos secundarios graves pueden incluir anafilaxia . ^{[ 5 ]} Si bien su uso durante el embarazo no parece ser perjudicial, dicho uso no ha sido bien estudiado. ^{[ 7 ]} El aprepitant pertenece a la clase de antagonistas del receptor ^de neuroquinina-1 . ^{[ 5 ]} Actúa bloqueando la unión de la sustancia P a los receptores NK _1. ^{[ 4} ]

El aprepitant fue aprobado para uso médico en la Unión Europea y Estados Unidos en 2003. ^{[ 5 ] [ 4 ]} Es fabricado por Merck & Co. ^{[ 5 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El aprepitant se utiliza para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia y para prevenir las náuseas y los vómitos postoperatorios . ^{[ 5 ]} Puede utilizarse junto con ondansetrón y dexametasona . ^{[ 5 ]}

El aprepitant se clasifica como un antagonista _{del receptor} NK1 porque bloquea las señales emitidas por estos receptores . Por lo tanto, disminuye la probabilidad de vómitos en los pacientes.

_El receptor NK1 es un receptor acoplado a proteína G ubicado en el sistema nervioso central y periférico. Este receptor tiene un ligando dominante conocido como sustancia P (SP). La SP es un neuropéptido , compuesto por 11 aminoácidos, que transmite impulsos y mensajes desde el cerebro. Se encuentra en altas concentraciones en el centro del vómito del cerebro y, al activarse, produce el reflejo del vómito. Además, desempeña un papel fundamental en la transmisión de impulsos dolorosos desde los receptores periféricos al sistema nervioso central.

Se ha demostrado que el aprepitant inhibe tanto la emesis aguda como la tardía inducida por fármacos quimioterapéuticos citotóxicos al bloquear la unión de la sustancia P a los receptores en las neuronas del cerebro. Estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado que el aprepitant puede atravesar la barrera hematoencefálica y unirse a los receptores NK1 _en el cerebro humano. ^{[ 10 ]} También se ha demostrado que aumenta la actividad del antagonista del receptor 5-HT3, _ondansetrón , y del corticosteroide dexametasona , que también se utilizan para prevenir las náuseas y los vómitos causados ​​por la quimioterapia. ^{[ 11 ]}

Además de su actividad como antagonista del receptor NK1 _, el aprepitant también se ha identificado como un agente dirigido a los microtúbulos (MTA). Un cribado basado en nanoDSF con ensayos de seguimiento demostró que el aprepitant se une a la tubulina e inhibe completamente la polimerización de los microtúbulos in vitro, lo que lo sitúa entre los MTA ampliamente utilizados en la terapia anticancerígena. ^{[ 12 ]}

Antes de los ensayos clínicos, una nueva clase de agente terapéutico debe caracterizarse mediante estudios preclínicos de metabolismo y excreción. La biodisponibilidad promedio se sitúa en torno al 60-65%. El aprepitant se metaboliza principalmente por la enzima CYP3A4 , con un metabolismo menor por las enzimas CYP1A2 y CYP2C19 . Se han identificado siete metabolitos del aprepitant en plasma humano, que presentan una actividad débil. Como inhibidor moderado de la CYP3A4, el aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan a través de esta enzima. Se ha demostrado una interacción específica con la oxicodona , donde el aprepitant incrementó su eficacia y agravó sus efectos secundarios; sin embargo, no está claro si esto se debe a la inhibición de la CYP3A4 o a su acción antagonista de la _{NK1 .} ^{[ 13 ]} Tras la administración intravenosa de un profármaco de aprepitant marcado con 14C ⁽ L-758298), que se convierte rápida y completamente en aprepitant, aproximadamente el 57% de la radiactividad total se excreta en la orina y el 45% en las heces. No se excreta ninguna sustancia inalterada en la orina. ^{[ 14 ]}

El aprepitant está compuesto por un núcleo de morfolina con dos sustituyentes unidos a carbonos adyacentes del anillo . Estos grupos sustituyentes son 1-feniletanol trifluorometilado y un grupo fluorofenilo . El aprepitant también posee un tercer sustituyente ( triazolinona ), unido al nitrógeno _del anillo de morfolina . Presenta tres centros quirales _muy próximos entre sí, que se combinan para formar una estructura _de aminoacetal . Su fórmula empírica es _{C₂₃H₂₁F₇N₄O₃ .}

Poco después de que Merck iniciara una investigación para reducir la gravedad y la probabilidad de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, los investigadores descubrieron que el aprepitant era eficaz para prevenirlos. Los investigadores trabajaron en el desarrollo de un proceso para crear aprepitant y, en poco tiempo, lograron una síntesis eficaz de la sustancia. Esta síntesis original se consideró viable y resultó ser un paso crucial para su comercialización; sin embargo, Merck decidió que el proceso no era ambientalmente sostenible. Esto se debía a que la síntesis original requería seis pasos, muchos de los cuales necesitaban productos químicos peligrosos como cianuro de sodio , dimetiltitanoceno y amoníaco gaseoso. Además, para que el proceso fuera eficaz, se necesitaban temperaturas criogénicas para algunos de los pasos y otros producían subproductos peligrosos como el metano. ^{[ 15 ]} Las preocupaciones ambientales sobre la síntesis de aprepitant se volvieron tan grandes que el equipo de investigación de Merck decidió retirar el fármaco de los ensayos clínicos e intentar crear una síntesis diferente de aprepitant. ^{[ 16 ]}

La arriesgada decisión de retirar el fármaco de los ensayos clínicos resultó ser un éxito, ya que poco después el equipo de investigadores de Merck ideó una síntesis alternativa y más respetuosa con el medio ambiente del aprepitant. El nuevo proceso consiste en la fusión de cuatro compuestos de tamaño y complejidad similares. Por lo tanto, se trata de un proceso mucho más sencillo que requiere solo tres pasos, la mitad que la síntesis original.

El nuevo proceso comienza con la unión de feniletanol trifluorometilado enantiopuro a un precursor de morfolina racémica. Esto da como resultado la cristalización del isómero deseado en la superficie de la solución, mientras que el isómero no deseado permanece en ella. Posteriormente, el isómero no deseado se convierte en el isómero deseado mediante una transformación asimétrica inducida por la cristalización. Al final de este paso, se forma una amina secundaria , la base del fármaco.

El segundo paso consiste en la unión del grupo fluorofenilo al anillo de morfolina. Una vez logrado esto, se puede iniciar el tercer y último paso. Este paso consiste en la adición de una cadena lateral de triazolinona al anillo. Una vez completado con éxito este paso, se obtiene una molécula estable de aprepitant. ^{[ 17 ]}

Esta ruta más optimizada produce aproximadamente un 76 % más de aprepitant que el proceso original y reduce significativamente el costo operativo. Además, el nuevo proceso también reduce la cantidad de solvente y reactivos necesarios en aproximadamente un 80 %, lo que supone un ahorro estimado de 340 000 litros por tonelada de aprepitant producido. ^{[ 16 ]}

Las mejoras en el proceso de síntesis también han disminuido el daño a largo plazo al medio ambiente natural asociado con el procedimiento original, debido a la eliminación del uso de varios productos químicos peligrosos.

Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2003. ^{[ 18 ]} En 2008, fosaprepitant , una forma intravenosa de aprepitant, fue aprobado en los Estados Unidos.