Calcitriol

El calcitriol es una hormona y la forma activa de la vitamina D , que normalmente se produce en el riñón . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} También se conoce como 1,25-dihidroxicolecalciferol . Se une al receptor de vitamina D en el núcleo de la célula y lo activa, lo que aumenta la expresión de muchos genes. ^{[ 11 ]} El calcitriol aumenta el calcio en sangre principalmente al incrementar la absorción de calcio en los intestinos . ^{[ 7 ]}

El calcitriol puede administrarse como medicamento para el tratamiento de la osteoporosis , la osteomalacia , la hipofosfatemia familiar , la hipocalcemia debida al hipoparatiroidismo y la hipocalcemia e hiperparatiroidismo debidas a enfermedad renal . ^{[ 7 ] [ 12 ]} Puede tomarse por vía oral o mediante inyección intravenosa . ^{[ 7 ]} La ingesta excesiva puede provocar debilidad, dolor de cabeza, náuseas, estreñimiento, infecciones del tracto urinario y dolor abdominal. ^{[ 7 ] [ 12 ]} Entre los efectos secundarios graves se incluyen la hipercalcemia y la anafilaxia . ^{[ 7 ]}

El calcitriol fue identificado como la forma activa de la vitamina D en 1971 y el fármaco fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1978. ^{[ 7 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 12 ]} En 2023, fue el 249.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 15 ]}

El calcitriol se prescribe para: ^{[ 16 ]}

• Tratamiento de la hipocalcemia : hipoparatiroidismo , osteomalacia (adultos), raquitismo (lactantes, niños), osteodistrofia renal , enfermedad renal crónica.
• Tratamiento de la osteoporosis
• Prevención de la osteoporosis inducida por corticosteroides

El calcitriol se ha utilizado en ungüento para el tratamiento de la psoriasis , ^{[ 17 ]} aunque el análogo de la vitamina D, el calcipotriol (calcipotrieno), es más comúnmente utilizado. ^{[ 18 ]} El calcitriol también se ha administrado por vía oral para el tratamiento de la psoriasis ^{[ 19 ]} y la artritis psoriásica . ^{[ 20 ]} Se ha revisado la investigación sobre las acciones no calcémicas del calcitriol y otros análogos del ligando VDR y sus posibles aplicaciones terapéuticas. ^{[ 21 ]}

La principal reacción adversa asociada al tratamiento con calcitriol es la hipercalcemia ; los síntomas iniciales incluyen náuseas , vómitos , estreñimiento , anorexia , apatía , dolor de cabeza , sed , prurito , sudoración y/o poliuria . En comparación con otros compuestos de vitamina D de uso clínico ( colecalciferol , ergocalciferol ), el calcitriol presenta un mayor riesgo de inducir hipercalcemia. Sin embargo, estos episodios pueden ser más breves y fáciles de tratar debido a su vida media relativamente corta . ^{[ 16 ]}

También pueden observarse niveles elevados de calcitriol en enfermedades humanas en pacientes que no reciben suplementación. En personas con hipercalcemia y niveles altos de calcitriol, generalmente se presentan niveles bajos de hormona paratiroidea intacta.

Las principales afecciones con hipercalcemia debida a niveles elevados de calcitriol son el linfoma , la tuberculosis y la sarcoidosis , donde se produce un exceso de producción debido a la expresión ectópica de la 25(OH)D-1-hidroxilasa (CYP27B1) en los macrófagos . ^{[ 22 ]} Otras afecciones que producen hallazgos similares incluyen:

• Infecciones fúngicas; Pneumocystis jiroveci , histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, candidiasis
• Otras afecciones granulomatosas: vasculitis PR3+ , enfermedad de Crohn , neumonía granulomatosa aguda, granuloma por talco, granuloma inducido por silicona, hepatitis granulomatosa asociada a BCG, granuloma asociado a parafina.
• Afecciones genéticas: síndrome de Williams, pseudoxantoma elástico, mutación del gen CYP24A1 (adulto/infantil), mutación del gen SLC34A1.
• Varios; Mycobacterium avium, lepra, neumonía lipoidea, enfermedad por arañazo de gato, beriliosis

Algunas plantas contienen glucósidos de 1,25-dihidroxicolecalciferol . El consumo de estos glucósidos por animales de pastoreo produce toxicidad por vitamina D, lo que resulta en calcinosis , la acumulación excesiva de calcio en los tejidos blandos. Se sabe que tres plantas de pastizales, Cestrum diurnum , Solanum malacoxylon y Trisetum flavescens , contienen estos glucósidos. De estas, solo C. diurnum se encuentra en los Estados Unidos, principalmente en Florida. ^{[ 23 ]}

El calcitriol aumenta los niveles de calcio en sangre ([ Ca ²⁺]) por:

• Favorece la absorción del calcio de la dieta en el tracto gastrointestinal .
• Incrementa la reabsorción tubular renal de calcio, reduciendo así la pérdida de calcio en la orina.
• Estimula la liberación de calcio del hueso. Para ello, actúa sobre un tipo específico de células óseas llamadas osteoblastos , provocando la liberación de RANKL , que a su vez activa los osteoclastos . ^{[ 24 ]}

El calcitriol actúa en conjunto con la hormona paratiroidea (PTH) en estas tres funciones. Por ejemplo, la PTH también estimula indirectamente a los osteoclastos. Sin embargo, el principal efecto de la PTH es aumentar la velocidad a la que los riñones excretan fosfato inorgánico (Pi ₎ , el contraión del Ca2 ^+.La consiguiente disminución del fosfato sérico provoca la disolución de la hidroxiapatita (Ca₅ ₍ PO₄ ₎ ₃OH ₎ del hueso, lo que aumenta el calcio sérico. La PTH también estimula la producción de calcitriol (véase más adelante). ^{[ 25 ]}

Muchos de los efectos del calcitriol están mediados por su interacción con el receptor de calcitriol , también llamado receptor de vitamina D o VDR. ^{[ 26 ]} Por ejemplo, la forma inactiva no unida del receptor de calcitriol en las células epiteliales intestinales reside en el citoplasma . Cuando el calcitriol se une al receptor, el complejo ligando -receptor se transloca al núcleo celular , donde actúa como un factor de transcripción que promueve la expresión de un gen que codifica una proteína de unión al calcio . Los niveles de la proteína de unión al calcio aumentan, lo que permite a las células transportar activamente más calcio ( Ca ²⁺) desde el intestino a través de la mucosa intestinal hacia la sangre. ^{[ 25 ]} Las vías alternativas no genómicas pueden estar mediadas por PDIA3 o VDR. ^{[ 27 ]}

El mantenimiento de la electroneutralidad requiere que el transporte de Ca ²⁺Los iones catalizados por las células epiteliales intestinales deben ir acompañados de contraiones, principalmente fosfato inorgánico. Por lo tanto, el calcitriol también estimula la absorción intestinal de fosfato. ^{[ 25 ]}

La observación de que el calcitriol estimula la liberación de calcio del hueso parece contradictoria, dado que niveles suficientes de calcitriol sérico generalmente previenen la pérdida total de calcio del hueso. Se cree que el aumento de los niveles de calcio sérico resultante de la absorción intestinal estimulada por el calcitriol hace que el hueso absorba más calcio del que pierde por la estimulación hormonal de los osteoclastos. ^{[ 25 ]} Solo cuando existen condiciones, como la deficiencia de calcio en la dieta o defectos en el transporte intestinal, que resultan en una reducción del calcio sérico, se produce una pérdida total de calcio del hueso.

El calcitriol también inhibe la liberación de calcitonina , ^{[ 28 ]} una hormona que reduce el calcio en sangre principalmente al inhibir la liberación de calcio del hueso. ^{[ 25 ]}

El calcitriol se produce en las células del túbulo proximal de la nefrona en los riñones por la acción de la 25-hidroxivitamina D3 ₁ -alfa-hidroxilasa , una oxigenasa mitocondrial y una enzima que cataliza la hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol (calcifediol) en la posición 1-alfa.

La actividad de esta enzima es estimulada por la PTH. Este es un punto de control importante en la homeostasis ^del Ca²⁺ . ^{[ 25 ]} Otros efectos sobre la producción de calcitriol incluyen un aumento por la prolactina , una hormona que estimula la lactogénesis (la formación de leche en las glándulas mamarias ), un proceso que requiere grandes cantidades de calcio. ^{[ 29 ]} La actividad también disminuye por altos niveles de fosfato sérico y por un aumento en la producción de la hormona FGF23 por las células osteocíticas en el hueso. ^{[ 30 ]}

El calcitriol también se produce fuera del riñón en pequeñas cantidades por muchos otros tejidos, incluyendo la placenta y los macrófagos activados . ^{[ 31 ]}

Cuando se utiliza el fármaco alfacalcidol , la 25-hidroxilación en el hígado produce calcitriol como metabolito activo. Esto produce mayores efectos que otros precursores de la vitamina D en pacientes con enfermedad renal que presentan pérdida de la 1-alfa-hidroxilasa renal. ^{[ 32 ]}

Mapa interactivo de la ruta

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Vía de síntesis de la vitamina D ( ver / editar )

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531" .

El calcitriol fue identificado por primera vez en 1971 por Michael F. Holick, quien trabajaba en el laboratorio de Hector DeLuca , ^{[ 39 ] [ 40 ]} y también por Tony Norman y sus colegas. ^{[ 41 ]}

El calcitriol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1978. ^{[ 7 ]}

El calcitriol se refiere específicamente al 1,25-dihidroxicolecalciferol. Dado que el colecalciferol ya posee un grupo hidroxilo, en esta nomenclatura solo se especifican dos (1,25), pero en realidad existen tres (1,3,25-triol), como indica el nombre calcitriol . El grupo 1-hidroxilo se encuentra en la posición alfa, y esto puede especificarse en el nombre, por ejemplo ^, en la abreviatura 1α, 25- (OH) _{₂D₃ .} ^{[ 6} ]

El calcitriol es, estrictamente, el producto de 1-hidroxilación del calcifediol (25-OH vitamina D₃ ₎ , derivado del colecalciferol (vitamina D₃ ₎ , en lugar del producto de hidroxilaciones del ergocalciferol (vitamina D₂ ₎ . ^{[ 6 ]} Debería usarse 1α,25-dihidroxiergocalciferol (ercalcitriol) para el producto de vitamina D₂ _. [ ^{6 ] Sin} embargo, la terminología 1,25-dihidroxivitamina D, o 1,25(OH) _₂D , se usa a menudo para referirse a ambos tipos de formas activas de vitamina D. De hecho, ambas se unen al receptor de vitamina D y producen efectos biológicos. ^{[ 42 ]} En el uso clínico, es poco probable que las diferencias tengan gran importancia. ^{[ 32 ]}

El calcitriol se comercializa como medicamento para uso médico bajo diversas marcas, entre ellas Rocaltrol ( Roche ), Calcijex ( Abbott ), Decostriol (Mibe, Jesalis), Vectical ( Galderma ) y Rolsical ( Sun Pharma ).