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2,5-DDM-DOM

2,5-DDM-DOM , también conocido como 2- O- ,5- O -didesmetil-DOM o como 2,5-dihidroxi-4-metilanfetamina , es una neurotoxina de las familias de la fenetilamina y la anfetamina re...

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2,5-DDM-DOM , también conocido como 2- O- ,5- O -didesmetil-DOM o como 2,5-dihidroxi-4-metilanfetamina , es una neurotoxina de las familias de la fenetilamina y la anfetamina relacionada con el psicodélico DOx DOM (2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina; STP). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Es un metabolito de DOM formado por O - desmetilación , con 2-DM-DOM y 5-DM-DOM sirviendo como intermediarios metabólicos . [ 3 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] DOM podría producir neurotoxicidad a través del metabolismo en 2,5-DDM-DOM seguido de una transformación posterior . [ 7 ] [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]

Farmacología

El 2,5-DDM-DOM puede sufrir una oxidación fácil para formar una quinona , que luego se cicla a la iminoquinona. [ 1 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 4 ] Se ha descubierto que el 2,5-DDM-DOM es un agente alquilante y una potente neurotoxina de forma similar a la 6-hidroxidopamina . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 8 ] Se ha descubierto que el 2,5-DDM-DOM y su iminoquinona producen hipertermia en conejos. [ 9 ] Ambos son mucho menos potentes que el DOM en este sentido. [ 9 ] El 2,5-DDM-DOM es polar y es poco probable que atraviese la barrera hematoencefálica , pero su metabolito iminoquinona es altamente lipofílico y se ha descubierto que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. [ 4 ]

Química

Se ha descrito la síntesis química de 2,5-DDM-DOM. [ 10 ] [ 9 ] El log P de 2,5-DDM-DOM es 1,04, comparado con 2,08 a 2,24 en el caso de DOM. [ 9 ] La estructura química de 2,5-DDM-DOM es muy similar a la de 6-hidroxidopamina . [ 1 ] [ 4 ] [ 2 ] [ 10 ] [ 6 ] [ 8 ] Se han estudiado varios análogos de 2,5-DDM-DOM y algunos también han resultado ser neurotóxicos . [ 11 ]

Historia

El 2,5-DDM-DOM fue descrito por primera vez en la literatura científica en 1974. [ 10 ] Sus propiedades neurotóxicas fueron descritas en 1975. [ 8 ] En una ocasión, Alexander Shulgin y otros plantearon la hipótesis de que los efectos alucinógenos de los psicodélicos serotoninérgicos como el DOM podrían deberse a la formación de metabolitos neurotóxicos como el 2,5-DDM-DOM. [ 1 ] [ 4 ] [ 6 ] [ 12 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Shulgin AT (1980). "Alucinógenos" . En Burger A, Wolf ME (eds.). Química Medicinal de Burger . Vol.  3 (4.ª  ed.). Nueva York: Wiley. págs. 1109–1137 . ISBN  978-0-471-01572-7OCLC 219960627. La tercera ruta metabólica principal común a las drogas alucinógenas es la oxidación. Se ha informado de la oxidación bencílica con DOM (60,22aa) y DOET (60,22bb) (61, 62). De mayor interés teórico es la ciclación oxidativa para formar una especie de indol, que recuerda a la conversión de epinefrina en adrenocromo. Muchos de los alucinógenos son de hecho indoles, y dado que la cadena de fenetilamina tiene la composición atómica exacta del indol mismo, ha habido especulación frecuente de que podría haber alguna conversión metabólica de una familia a la otra. Se ha demostrado (63) que uno de los metabolitos de DOM (2,5-dihidroxi[-4-metil]fenilisopropilamina, 60.17), que guarda una estrecha semejanza química y farmacológica con el potente agente neurodegenerativo 6-hidroxidopamina (60.18) (64), puede sufrir una ciclación oxidativa sencilla para formar un 5-hidroxiindol. La iminoquinona intermedia es potencialmente muy reactiva con agentes nucleofílicos presentes en la química corporal normal, y puede ser importante para explicar la actividad biológica. 
  2. 1 2 3 4 Castagnoli N (1978). "Metabolismo de los fármacos: Revisión de los principios y el destino de los psicotomiméticos de un solo anillo" . Estimulantes . Boston, MA: Springer US. págs. 335–387 . doi : 10.1007/978-1-4757-0510-2_7 . ISBN  978-1-4757-0512-6. Recuperado el 3 de febrero de 2026 . FIG. 9. Rutas metabólicas para la amina III (DOM). [...] La tercera ruta metabólica general para 111 es la O-desmetilación oxidativa de los grupos metil fenil éter. Los tres posibles metabolitos O-desmetilados, compuestos 118-120, se han caracterizado en homogeneizados de hígado de conejo (Zweig y Castagnoli, 1975, 1977). La p-hidroquinona 120 es un análogo del agente simpaticolítico 6-hidroxidopamina (107) y se ha demostrado que posee algunas de las propiedades neurodegenerativas de la 6-hidroxidopamina (Butcher, 1975). Similar a la 6-hidroxidopamina (Blank et al., 1972), la hidroquinona 120 sufre una oxidación fácil para formar la quinona 129 (Fig. 10), que se cicla a la iminoquinona 130 (Zweig y Castagnoli, 1974). En ausencia de nucleófilos, 130 es relativamente estable a pH 7,4. Sin embargo, a medida que aumenta el pH, se producen reordenamientos de protones, que finalmente conducen al indol 132 a través de la indolinina 131. En vista de la facilidad con la que la hidroquinona 120 sufre oxidación a pH 7,4, es algo sorprendente que este compuesto sobreviva a la incubación de una hora a pH 7,4. Esta estabilización puede ser análoga a la inhibición por los componentes hepáticos de la autooxidación de la hidroxilamina. Debería ser interesante determinar la naturaleza y la importancia de la protección de estas sustancias frente a la oxidación por el aire. [...] FIG. 10. Ciclación oxidativa del metabolito p-hidroquinona derivado de la materia orgánica disuelta (MOD). [...]
  3. 1 2 3 4 5 Glennon RA (abril de 2017). "La Cátedra de Química Medicinal Philip S. Portoghese de 2014: El "Fenilalquilaminoma" con un enfoque en drogas de abuso seleccionadas" . Journal of Medicinal Chemistry . 60 (7): 2605– 2628. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00085 . PMC 5824997. PMID 28244748. Sin embargo, existía cierta preocupación de que 2-DM-DOM y 5-DM-DOM pudieran sufrir una mayor O-desmetilación in vivo a una hidroquinona . Años antes se había demostrado que la DOM puede sufrir una bis-desmetilación metabólica a una hidroquinona, y que esta se oxida a una para-quinona (y/o una iminoquinona cíclica) que reacciona irreversiblemente con diversas proteínas.<sup>44</sup> En consecuencia, no se siguió este enfoque debido a los riesgos potenciales de neurotoxicidad. [...] 44. Jacob P. 3rd; Kline, T., Castagnoli, N. Jr. Estudios químicos y biológicos de 1-(2,5-dihidroxi-4-metilfenil)-2-aminopropano, un análogo de la 6-hidroxidopamina. J Med Chem. 1979; 22:662– 671. [PubMed: 458821]  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 Jacob P, Kline T, Castagnoli N (junio de 1979). "Estudios químicos y biológicos de 1-(2,5-dihidroxi-4-metilfenil)-2-aminopropano, un análogo de la 6-hidroxidopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 22 (6): 662– 671. doi : 10.1021/jm00192a011 . PMID 458821 . 
  5. ↑ Anderson GM, Castagnoli N, kollman PA (1978). "Relaciones cuantitativas estructura-actividad en las fenilisopropilaminas sustituidas en los anillos 2,4,5". Monografía de investigación del NIDA (22): 199–217 . PMID 101881. Una consecuencia potencialmente importante de las propiedades electrónicas y de distribución de los isómeros "reordenados" se refiere a su susceptibilidad a la biotransformación in vivo. La investigación del destino metabólico de DOM (5) (Zweig y Castagnoli 1977) había establecido la conversión de este compuesto en el metabolito bis-O-desmetilado (15), un análogo cercano de la toxina noradrenérgica selectiva 6-hidroxidopamina (16). El comportamiento químico de la hidroquinona (15) y la 6-hidroxidopamina (16) es análogo en el sentido de que ambas se oxidan fácilmente de forma espontánea, lo que da lugar a intermedios electrófilos (Zweig y Castagnoli 1974) que, en el caso de la 6-hidroxidopamina, probablemente sean responsables de la destrucción observada de los terminales noradrenérgicos (Malnifors y Thoenen 1971). 
  6. 1 2 3 Zweig JS, Castagnoli N (marzo de 1977). "O-desmetilación in vitro de la amina psicotomimética, 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-aminopropano". Journal of Medicinal Chemistry . 20 (3): 414– 421. doi : 10.1021/jm00213a020 . PMID 845874 . 
  7. ↑ Blank CL, Lewis RJ, Lehr RE (1998). "6-Hidroxidopamina y neurotoxinas catecolaminérgicas relacionadas: mecanismos moleculares" . Neurotoxinas altamente selectivas . Totowa, NJ: Humana Press. págs. 1–18 . doi : 10.1007/978-1-59259-477-1_1 . ISBN  978-1-61737-047-2. Recuperado el 3 de febrero de 2026 . Se ha demostrado, o se sospecha firmemente, que varios agentes estructuralmente similares al 6-HDA original poseen propiedades neurodegenerativas. Estos incluyen: 1. Las 16 fenetilaminas o α-metilfenetilaminas trisustituidas en las que el patrón de trisustitución en el anillo es de la variedad 2,3,5- o 2,4,5- con respecto a la cadena lateral, e involucra entidades de grupos funcionales trihidroxi o aminodihidroxi (15-18); [...] Por ejemplo, con respecto a los efectos noradrenérgicos del SNC, se ha demostrado que los otros siete derivados implicados en la Fig. 2 son equipotentes o más potentes que el 6-HDA estándar, siendo simultáneamente igual o más selectivos (13,15-17,19,24,25). [...]
  8. 1 2 3 Butcher LL (1975). "Procesos degenerativos después de la administración intracerebral puntiforme de 6-hidroxidopamina". Journal of Neural Transmission . 37 (3): 189– 203. doi : 10.1007/BF01670128 . PMID 1185165 . De manera similar, el 1-(2,5-dihidroxi-4-metilfenil)-2-aminopropano no fue una citotoxina más potente que el 6-OHDA a pesar de que esta nueva neurotoxina tiene una cadena lateral de propano que la hace inmune a la monoaminooxidasa. [...] La neurotoxina 1-(2,5-dihidroxi-4-metilfenil)-2-aminopropano-HC1 (DIMPAP) fue sintetizada por la Dra. Nell Castagnoli, del Centro Médico de la Universidad de California, San Francisco, CA, EE. UU. [...] Fig. 28. Estructura química de 1-(2,5-dihidroxi-4-metilfenil)-2-aminopropano-HC1 (DIMPAP) [...] La extensión del daño en la zona 3: después de la infusión intraestriatal de varias dosis de DIMPAP se muestra en las figuras 29-33. No existe una diferencia significativa entre el daño no selectivo producido por DIMPAP y dosis similares de 6-OHDA (por ejemplo, compárense las Figs. 29-33 con las Figs. 25-30 en Butcher et al., 1974). Además, el pretratamiento con nialamida no altera la potencia destructiva de 6-OHDA ni de DIMPAP (compárense las figuras 34-38 con las figuras 39-43 y las figuras 44-47). 
  9. 1 2 3 4 Anderson GM (1982). "Relaciones estructura-actividad en la psicotomimética de un anillo" . eScholarship . Recuperado el 3 de febrero de 2026 .
  10. 1 2 3 Zweig JS, Castagnoli N (julio de 1974). "Conversión química de la amina psicotomimética 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-aminopropano a 5-hidroxi-2,6-dimetilindol". Journal of Medicinal Chemistry . 17 (7): 747– 749. doi : 10.1021/jm00253a019 . PMID 4836406 . 
  11. ↑ Cheng AC, Castagnoli N (abril de 1984). "Síntesis y estudios fisicoquímicos y de neurotoxicidad de análogos de 1-(4-sustituidos-2,5-dihidroxifenil)-2-aminoetano de 6-hidroxidopamina". Journal of Medicinal Chemistry . 27 (4): 513– 520. doi : 10.1021/jm00370a014 . PMID 6423824 . 
  12. ↑ Shulgin AT (1977). "Perfiles de drogas psicodélicas: 5. STP" . Journal of Psychedelic Drugs . 9 (2): 171– 172. doi : 10.1080/02791072.1977.10472044 . ISSN 0022-393X . Archivado del original el 12 de julio de 2025. Esta característica estructural permite una desmetilación metabólica a una hidroquinona que, en el caso del STP, se ha demostrado que se oxida fácilmente con aire in vitro a una quinona. Por lo tanto, se puede generar un intermedio capaz de reaccionar con cualquiera de varios sistemas biológicos, o consigo mismo intramolecularmente, para formar un indol. Ninguna evidencia in vivo ha respaldado aún ninguno de estos procesos como involucrados en el mecanismo de acción del STP en el hombre. 
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