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2-hidroxiestradiol

El 2-hidroxiestradiol ( 2-OHE2 ), también conocido como estra-1,3,5(10)-trieno-2,3,17β-triol , es un esteroide endógeno , un estrógeno catecólico y un metabolito del estradiol ,...

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El 2-hidroxiestradiol ( 2-OHE2 ), también conocido como estra-1,3,5(10)-trieno-2,3,17β-triol , es un esteroide endógeno , un estrógeno catecólico y un metabolito del estradiol , así como un isómero posicional del estriol . [ 1 ]

Biosíntesis

La transformación de estradiol a 2-hidroxiestradiol es una vía metabólica principal del estradiol en el hígado . [ 1 ] CYP1A2 y CYP3A4 son las principales enzimas que catalizan la 2-hidroxilación del estradiol. [ 1 ] La conversión de estradiol en 2-hidroxiestradiol también se ha detectado en el útero , la mama , el riñón , el cerebro y la glándula pituitaria , así como en la placenta , y puede estar mediada de manera similar por enzimas del citocromo P450 . [ 1 ] Aunque el estradiol se convierte extensamente en 2-hidroxiestradiol, los niveles circulantes de 2-hidroxiestradiol y los niveles de 2-hidroxiestradiol en varios tejidos son muy bajos. [ 1 ] Esto puede deberse a la rápida conjugación (O- metilación , glucuronidación , sulfonación ) del 2-hidroxiestradiol seguida de excreción urinaria . [ 1 ]

Actividad biológica

Actividad estrogénica

El 2-hidroxiestradiol tiene aproximadamente un 7% y un 11% de la afinidad del estradiol por los receptores de estrógeno (RE) REα y REβ , respectivamente. [ 2 ] Se disocia de los receptores de estrógeno más rápidamente que el estradiol. [ 3 ] El esteroide es estrogénico muy débil y es capaz de antagonizar los efectos estrogénicos del estradiol, lo que indica que su actividad intrínseca en el receptor de estrógeno es menor que la del estradiol y, por lo tanto, que posee el perfil de un modulador selectivo del receptor de estrógeno . [ 1 ] Muestra actividad estrogénica en células de cáncer de mama humanas . [ 4 ] Además de su actividad en los RE nucleares, el 2-hidroxiestradiol es un antagonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) (100–1000 μM). [ 5 ] 

actividad catecolaminérgica

El 2-hidroxiestradiol es un estrógeno catecólico y, en este sentido, tiene cierta semejanza estructural con las catecolaminas dopamina , norepinefrina (noradrenalina) y epinefrina (adrenalina). [ 15 ] En consecuencia, se ha encontrado que el 2-hidroxiestradiol interactúa con los sistemas de catecolaminas. [ 15 ] Se sabe que el esteroide compite con las catecolaminas por la unión a la catecol O-metiltransferasa y la tirosina hidroxilasa y que inhibe directa y competitivamente estas enzimas . [ 15 ] [ 16 ] Además, se ha encontrado que el 2-hidroxiestradiol desplaza a la espirona del receptor D 2 con aproximadamente el 50% de la afinidad de la dopamina, mientras que el estradiol, la estrona y el estriol y sus otros derivados 2- hidroxilados y 2- metoxilados mostraron solo una inhibición débil o insignificante. [ 15 ] Además, se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol se une al receptor α 1 -adrenérgico con una afinidad ligeramente superior a la mitad de la de la norepinefrina. [ 17 ] Sin embargo, aunque estas afinidades son comparables a las de la dopamina y la norepinefrina, se encuentran en el rango de micromolar de dos dígitos . [ 15 ] [ 17 ]

Se ha descubierto que el 2-hidroxiestradiol aumenta la secreción de prolactina cuando se administra por vía intravenosa a mujeres. [ 18 ] Se observó que esto podría deberse a que el 2-hidroxiestradiol se une al receptor D 2 y lo antagoniza . [ 18 ] Sin embargo, los investigadores argumentaron en contra de esta posibilidad porque era retardado (por varias horas) y de magnitud relativamente pequeña, mientras que los antagonistas establecidos del receptor D 2 inducen rápidamente aumentos marcados en los niveles de prolactina. [ 18 ] Los investigadores también argumentaron en contra de la posibilidad de que se debiera a la inhibición de la biosíntesis de dopamina por el 2-hidroxiestradiol porque la 2-hidroxiestrona , que inhibe la tirosina hidroxilasa de manera similar al 2-hidroxiestradiol, no mostró tal aumento en la secreción de prolactina. [ 18 ] Los investigadores concluyeron que la explicación más probable era que el aumento estaba mediado por la actividad estrogénica del 2-hidroxiestradiol, ya que se habían observado incrementos similares en los niveles de prolactina con el estradiol. [ 18 ] En cualquier caso, estos hallazgos contradicen la noción de interacciones importantes del 2-hidroxiestradiol con el sistema dopaminérgico. [ 18 ]

Genotoxicidad

El 2-hidroxiestradiol, así como la 2-hidroxiestrona y el 4-hidroxiestradiol , pueden experimentar ciclos redox metabólicos para generar radicales libres como el superóxido e intermediarios reactivos de semiquinona / quinona de estrógeno . [ 1 ] Estos metabolitos pueden dañar el ADN y otros componentes celulares . [ 1 ] Sin embargo, el 2-hidroxiestradiol muestra poca o ninguna actividad tumoral en el riñón del hámster sirio macho y hay evidencia de que el 2-hidroxiestradiol puede disminuir la tumorigénesis en tejidos sensibles a los estrógenos. [ 1 ] Se ha sugerido que la falta de tumorigénesis de la 2-hidroxiestrona se debe a su rápida eliminación. [ 1 ] Además, su metabolito 2-metoxiestradiol es un inhibidor muy potente del crecimiento tumoral y la angiogénesis , y esto también puede contribuir. [ 1 ]

Producción de 2-metoxiestradiol

El 2-hidroxiestradiol se ha identificado como un profármaco del 2-metoxiestradiol , una transformación que es catalizada de manera muy eficiente por la catecol O-metiltransferasa en el hígado . [ 19 ] El 2-metoxiestradiol no es estrogénico, pero es un potente inhibidor de la angiogénesis y agonista del GPER con posibles implicaciones terapéuticas en el cáncer . [ 20 ]

Actividad antioxidante

De forma similar a otros estrógenos esteroideos, el 2-hidroxiestradiol es un antioxidante , pero los estrógenos catecólicos (estrógenos 2- y 4-hidroxilados) como el 2-hidroxiestradiol se consideran los más potentes en términos de actividad antioxidante. [ 21 ]

En los ensayos FENIX (autooxidación inhibida mediante fluorescencia), se confirmó una potente actividad antioxidante de captura de radicales (RTA) del 2-hidroxiestradiol y el 4-hidroxiestradiol. Mediante esta potente actividad RTA, estas moléculas pueden ejercer una inhibición directa de la ferroptosis , una muerte celular dependiente del hierro. [ 22 ]

Historia

El 2-hidroxiestradiol fue identificado como un metabolito del estradiol en 1960. [ 23 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Zhu BT, Conney AH (1998). "Función del metabolismo de los estrógenos en las células diana: revisión y perspectivas" . Carcinogenesis . 19 (1): 1– 27. doi : 10.1093/carcin/19.1.1 . PMID 9472688 . 
  2. ↑ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (1997). "Comparación de la especificidad de unión del ligando y la distribución tisular del transcripto de los receptores de estrógeno alfa y beta" . Endocrinology . 138 (3): 863–70 . doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID 9048584 . 
  3. ↑ Barnea ER, MacLusky NJ, Naftolin F (mayo de 1983). "Cinética de la disociación del receptor de estrógeno-catecol estrógeno: un posible factor subyacente a las diferencias en la actividad biológica del estrógeno catecol". Steroids . 41 ( 5): 643– 56. doi : 10.1016/0039-128x(83)90030-2 . PMID 6658896. S2CID 27048999 .  
  4. ^ Schütze N, Vollmer G, Tiemann I, Geiger M, Knuppen R (diciembre de 1993). "Los catecolestrógenos son agonistas del receptor de estrógeno de las células MCF-7". J. Bioquímica de esteroides. Mol. Biol . 46 (6): 781– 9. doi : 10.1016/0960-0760(93)90319-r . PMID 8274412 . S2CID 42692912 .  
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