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2-metoxiestradiol

El 2-metoxiestradiol ( 2-ME2 , 2-MeO-E2 ) es un metabolito natural del estradiol y del 2-hidroxiestradiol (2-OHE2). Es específicamente el 2- metil éter del 2-hidroxiestradiol. E...

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El 2-metoxiestradiol ( 2-ME2 , 2-MeO-E2 ) es un metabolito natural del estradiol y del 2-hidroxiestradiol (2-OHE2). Es específicamente el 2- metil éter del 2-hidroxiestradiol. El 2-metoxiestradiol previene la formación de nuevos vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer ( angiogénesis ), por lo que es un inhibidor de la angiogénesis . [ 1 ] También actúa como vasodilatador [ 2 ] e induce apoptosis en algunas líneas celulares cancerosas . [ 3 ] El 2-metoxiestradiol se deriva del estradiol, aunque interactúa débilmente con los receptores de estrógeno (potencia de activación 2000 veces menor en relación con el estradiol). [ 4 ] Sin embargo, conserva actividad como agonista de alta afinidad del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) (10 nM, en relación con 3–6 nM para el estradiol). [ 5 ] [ 6 ] También puede utilizarse para tratar la equinococosis alveolar cuando se combina con albendazol .  

Desarrollo clínico

El 2-metoxiestradiol se estaba desarrollando como un fármaco experimental candidato con el nombre comercial provisional Panzem. [ 16 ] Se sometió a ensayos clínicos de fase 1 contra el cáncer de mama . [ 17 ] Un ensayo de fase II con 18 pacientes con cáncer de ovario avanzado informó resultados alentadores en octubre de 2007. [ 18 ]

Los modelos preclínicos también sugieren que el 2-metoxiestradiol podría ser eficaz contra enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide . Se han realizado varios estudios que demuestran que el 2-metoxiestradiol es un inhibidor de los microtúbulos [ 19 ] y que inhibe el cáncer de próstata en roedores [ 20 ] .

A partir de 2015Todo el desarrollo clínico del 2-metoxiestradiol se ha suspendido o interrumpido. [ 21 ] Esto se debe principalmente a la muy baja biodisponibilidad oral de la molécula y también a su extenso metabolismo . Se han desarrollado análogos en un intento de superar estos problemas. [ 22 ] Un ejemplo es el disulfamato de 2-metoxiestradiol (STX-140), el éster disulfamato C3 y C17β del 2-metoxiestradiol. [ 22 ]

Efectos clínicos

Se observó que el 2-metoxiestradiol aumentaba los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en hombres 2,5 veces con una dosis de 400  mg/día y 4 veces con una dosis de 1200  mg/día. [ 23 ] Por el contrario, no pareció suprimir los niveles de testosterona . [ 23 ]

Un estudio realizado en el año 2000 indicó que el 2-metoxiestradiol induce la detención del ciclo G2/M, la apoptosis y la alteración de los folículos tiroideos. Este proceso da lugar a la liberación de antígenos tiroideos que podrían influir en la alta incidencia de autoanticuerpos tiroideos y enfermedades tiroideas autoinmunes en mujeres. [ 24 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Pribluda VS, Gubish ER, Lavallee TM, Treston A, Swartz GM, Green SJ (2000). "2-Metoxiestradiol: un fármaco candidato antiangiogénico y antiproliferativo endógeno". Cancer and Metastasis Reviews . 19 ( 1–2 ): 173–179 . doi : 10.1023/a:1026543018478 . PMID 11191057. S2CID 20055299 .  
  2. ↑ Koganti S, Snyder R, Thekkumkara T (abril de 2012). "Efectos farmacológicos del 2-metoxiestradiol en la regulación negativa del receptor de angiotensina tipo 1 en células epiteliales hepáticas y de músculo liso aórtico de rata" . Gender Medicine . 9 (2): 76– 93. doi : 10.1016/j.genm.2012.01.008 . PMC 3322289. PMID 22366193 .  
  3. ↑ LaVallee TM, Zhan XH, Johnson MS, Herbstritt CJ, Swartz G, Williams MS, et al. (enero de 2003). "El 2-metoxiestradiol regula positivamente el receptor de muerte 5 e induce apoptosis mediante la activación de la vía extrínseca" . Cancer Research . 63 (2): 468– 475. PMID 12543804 .  
  4. ↑ Sibonga JD, Lotinun S, Evans GL, Pribluda VS, Green SJ, Turner RT (marzo de 2003). "Efectos dosis-respuesta del 2-metoxiestradiol en los tejidos diana de estrógenos en la rata ovariectomizada" . Endocrinology . 144 (3): 785–792 . doi : 10.1210/en.2002-220632 . PMID 12586754 . 
  5. ↑ Prossnitz ER, Arterburn JB (julio de 2015). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. XCVII. Receptor de estrógeno acoplado a proteína G y sus moduladores farmacológicos" . Pharmacological Reviews . 67 (3): 505– 540. doi : 10.1124/pr.114.009712 . PMC 4485017. PMID 26023144 .  
  6. ↑ Thekkumkara T, Snyder R, Karamyan VT (2016). "Ensayo de unión competitiva para el receptor acoplado a proteína G 30 (GPR30) o receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER)". Receptores de estrógeno . Métodos en biología molecular. Vol. 1366. Springer. págs. 11–7 . doi : 10.1007/978-1-4939-3127-9_2 . ISBN   978-1-4939-3126-2. PMID 26585123 . 
  7. ↑ Martucci C, Fishman J (marzo de 1976). "Unión de catecolestrógenos y de estetrol (1,3,5(10)-estratrieno-3,15alfa,16alfa,17beta-tetrol) al receptor de estrógenos uterino". Steroids . 27 ( 3): 325– 333. doi : 10.1016/0039-128x(76)90054-4 . PMID 178074. S2CID 54412821 .  
  8. ↑ Martucci C, Fishman J (diciembre de 1977). "Dirección del metabolismo del estradiol como control de su acción hormonal: actividad uterotrófica de los metabolitos del estradiol". Endocrinology . 101 (6): 1709– 1715. doi : 10.1210/endo-101-6-1709 . PMID 590186 . 
  9. ↑ Fishman J, Martucci C (diciembre de 1978). "Actividad biológica diferencial de los metabolitos del estradiol" . Pediatrics . 62 ( 6 Pt 2): 1128– 1133. doi : 10.1542/peds.62.6.1128 . PMID 724350. S2CID 29609115 .  
  10. ↑ Martucci CP, Fishman J (diciembre de 1979). "Impacto de los estrógenos catecólicos administrados continuamente sobre el crecimiento uterino y la secreción de la hormona luteinizante". Endocrinology . 105 (6): 1288– 1292. doi : 10.1210/endo-105-6-1288 . PMID 499073 . 
  11. ↑ Fishman J, Martucci CP (1980). «Nuevos conceptos de actividad estrogénica: el papel de los metabolitos en la expresión de la acción hormonal». En Pasetto N, Paoletti R, Ambrus JL (eds.). La menopausia y la posmenopausia . págs. 43–52 . doi : 10.1007/978-94-011-7230-1_5 . ISBN  978-94-011-7232-5.
  12. ↑ Fishman J, Martucci C (septiembre de 1980). "Propiedades biológicas de la 16 alfa-hidroxiestrona: implicaciones en la fisiología y fisiopatología de los estrógenos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 51 (3): 611– 615. doi : 10.1210/jcem-51-3-611 . PMID 7190977 . 
  13. ↑ Martucci CP (julio de 1983). "El papel de la 2-metoxiestrona en la acción de los estrógenos". Journal of Steroid Biochemistry . 19 (1B): 635– 638. doi : 10.1016/0022-4731(83)90229-7 . PMID 6310247 . 
  14. ↑ Fishman J, Martucci C (1980). "Disociación de actividades biológicas en metabolitos de estradiol". En McLachlan JA (ed.). Estrógenos en el medio ambiente: Actas del Simposio sobre Estrógenos en el Medio Ambiente, Raleigh, Carolina del Norte, EE. UU., 10-12 de septiembre de 1979. Elsevier. págs. 131-145 . ISBN  9780444003720.
  15. ↑ Kuhl H (agosto de 2005). " Farmacología de los estrógenos y progestágenos: influencia de diferentes vías de administración". Climacteric . 8 Suppl 1: 3– 63. doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID 16112947. S2CID 24616324 .  
  16. ↑ "Estadísticas de EntreMed" . EntreMed, Inc. Archivado del original el 4 de mayo de 2005.
  17. ↑ Tevaarwerk AJ, Holen KD, Alberti DB, Sidor C, Arnott J, Quon C, et al. (febrero de 2009). "Ensayo de fase I de dispersión de nanocristales de 2-metoxiestradiol en neoplasias malignas sólidas avanzadas" . Clinical Cancer Research . 15 (4): 1460– 1465. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1599 . PMC 2892631. PMID 19228747 .   
  18. ↑ "EntreMed presenta los resultados del estudio de fase 2 de Panzem NCD sobre cáncer de ovario" . Archivado del original el 17 de julio de 2012.
  19. ↑ Lakhani NJ, Sarkar MA, Venitz J, Figg WD ​​(febrero de 2003). "2-Metoxiestradiol, un prometedor agente anticancerígeno" . Farmacoterapia . 23 (2): 165– 172. doi : 10.1592/phco.23.2.165.32088 . PMID 12587805. S2CID 1541302 .  
  20. ↑ Sato F, Fukuhara H, Basilion JP (septiembre de 2005). "Efectos de la privación hormonal y la terapia combinada con 2-metoxiestradiol en el cáncer de próstata hormonodependiente in vivo" . Neoplasia . 7 (9): 838– 846. doi : 10.1593/neo.05145 . PMC 1501932. PMID 16229806 .  
  21. ↑ "2-Metoxiestradiol - CASI Pharmaceuticals" . Adis Insight . Springer Nature Switzerland AG . Consultado el 2 de marzo de 2017 .
  22. 1 2 Potter BV (agosto de 2018). "VÍAS DE SULFACIÓN: inhibición de la sulfatasa esteroidea a través de sulfamatos de arilo: progreso clínico, mecanismo y perspectivas futuras" . Journal of Molecular Endocrinology . 61 (2): T233– T252. doi : 10.1530/JME-18-0045 . PMID 29618488 . 
  23. 1 2 Sweeney C, Liu G, Yiannoutsos C, Kolesar J, Horvath D, Staab MJ, et al. (septiembre de 2005). "Un ensayo de seguridad multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de fase II que evalúa la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia de las cápsulas orales de 2-metoxiestradiol en el cáncer de próstata resistente a las hormonas" . Clinical Cancer Research . 11 (18): 6625– 6633. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0440 . PMID 16166441 .  
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