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receptor 5-HT 3

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Los receptores 5-HT3 son una subclase de receptores de serotonina . Pertenecen a la superfamilia de canales iónicos regulados por ligando (LGIC) con bucle de cisteína y difieren estructural y funcionalmente de todos los demás receptores 5-HT (5-hidroxitriptamina = serotonina ) , que son receptores acoplados a proteínas G. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los receptores 5-HT3 son canales catiónicos , es decir, son permeables a los iones sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca), y median la despolarización y excitación neuronal dentro de los sistemas nerviosos central y periférico . [ 1 ]

Al igual que otros canales iónicos regulados por ligando, el receptor 5-HT3 consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro conductor de iones central. La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina ( serotonina ) al receptor 5-HT3 abre el canal, lo que, a su vez, conduce a una respuesta excitatoria en las neuronas. La corriente de entrada de rápida activación y desensibilización es transportada predominantemente por iones de sodio y potasio . [ 2 ] Los receptores 5-HT3 tienen una permeabilidad insignificante a los aniones . [ 1 ] Están más estrechamente relacionados por homología con el receptor nicotínico de acetilcolina .

Estructura

El receptor 5-HT3 difiere notablemente en estructura y mecanismo de los otros subtipos de receptores 5-HT , que están todos acoplados a proteínas G. Un canal funcional puede estar compuesto por cinco subunidades 5-HT3A idénticas (homopentamérico) o una mezcla de 5-HT3A y una de las otras cuatro subunidades 5-HT3B , [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] 5 -HT3C , 5-HT3D o 5-HT3E ( heteropentamérico). [ 8 ] Parece que solo las subunidades 5-HT3A forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizarse con subunidades 5-HT3A para formar canales funcionales. Además, actualmente no se ha encontrado ninguna diferencia farmacológica entre los receptores heteroméricos 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE y el receptor homomérico 5-HT 3A . [ 9 ] La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de las subunidades y el tráfico de la membrana plasmática. [ 10 ]

Figura 1. Las subunidades se ensamblan formando un pentámero (derecha) y cada subunidad tiene cuatro dominios transmembrana (izquierda).

Las subunidades rodean un canal iónico central de forma pseudo-simétrica (Fig. 1). Cada subunidad comprende un dominio N-terminal extracelular que incluye el sitio de unión del ligando ortostérico; un dominio transmembrana formado por cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4), con el bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de compuerta; un gran dominio citoplasmático entre M3 y M4 involucrado en el tráfico y la regulación del receptor; y un corto extremo C-terminal extracelular (Fig. 1). [ 1 ] Mientras que el dominio extracelular es el sitio de acción de los agonistas y antagonistas competitivos , el dominio transmembrana contiene el poro iónico central, la compuerta del receptor y el filtro de selectividad principal que permite que los iones atraviesen la membrana celular . [ 2 ]

Genes humanos y de ratón

Los genes que codifican los receptores 5- HT3 humanos se localizan en los cromosomas 11 (HTR3A, HTR3B) y 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), por lo que parece que surgieron a partir de duplicaciones génicas . Los genes HTR3A y HTR3B codifican las subunidades 5-HT3A y 5-HT3B, y HTR3C , HTR3D y HTR3E codifican las subunidades 5- HT3C , 5- HT3D y 5-HT3E . HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales, pero cuando se coexpresan con HTR3A forman un complejo heteromérico con eficacias de 5-HT disminuidas o aumentadas . Aún no se ha identificado la función fisiopatológica de estas subunidades adicionales. [ 11 ]

El gen del receptor 5- HT3A humano tiene una estructura similar al gen del ratón, que posee 9 exones y se extiende a lo largo de ~13 kb. Cuatro de sus intrones se encuentran exactamente en la misma posición que los intrones del gen homólogo del receptor α7-acetilcolina , lo que demuestra claramente su relación evolutiva. [ 12 ] [ 13 ]

Figura 2. Estructura del gen del receptor 5HT3 del ratón , que muestra sus 9 exones (E1-E9), correspondientes a los exones mostrados en el ADNc a continuación. Los extremos 5' de los exones 2, 6 y 9 tienen sitios de empalme alternativos. Figura dibujada a escala. Modificado de Uetz et al. 1994. [ 12 ]

Expresión . Los genes 5-HT3C , 5-HT3D y 5-HT3E tienden a mostrar un patrón de expresión restringido periféricamente, con altos niveles en el intestino . En el duodeno y el estómago humanos , por ejemplo, el ARNm de 5- HT3C y 5-HT3E podría ser mayor que el de 5- HT3A y 5- HT3B .

Polimorfismo . En pacientes tratados con quimioterapia , ciertos polimorfismos del gen HTR3B podrían predecir el éxito del tratamiento antiemético. Esto sugiere que la subunidad 5-HTR3B del receptor podría utilizarse como biomarcador de la eficacia de los fármacos antieméticos.

Figura 3. Secuencia de ADNc del receptor 5HT3 del ratón . El ADNc codifica una región 5' UTR de 122 nucleótidos y una región 3' UTR de aproximadamente 510 nucleótidos. Los recuadros indican los exones y los números debajo de ellos indican su longitud. Por ejemplo, el primer exón codifica 22 aminoácidos más un nucleótido perteneciente a un codón dividido con otros 2 nucleótidos codificados por el siguiente exón. M1-4 indican las hélices transmembrana y CC indica el bucle de cisteína. Modificado de Uetz et al. 1994 [ 12 ].

Distribución tisular

El receptor 5-HT3 se expresa en todo el sistema nervioso central y periférico y media diversas funciones fisiológicas. [ 14 ] A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT3 median la transmisión sináptica excitatoria rápida en interneuronas neocorticales, amígdala e hipocampo de rata, y en la corteza visual de hurón . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Los receptores 5-HT3 también están presentes en terminales nerviosas presinápticas. Existe cierta evidencia de su papel en la modulación de la liberación de neurotransmisores, [ 19 ] [ 20 ] pero la evidencia no es concluyente. [ 21 ]

Efectos

Cuando el receptor se activa para abrir el canal iónico mediante agonistas , se observan los siguientes efectos:

Ligandos

Agonistas

Entre los agonistas del receptor se incluyen:

Antagonistas

Los antagonistas del receptor (ordenados según su respectiva aplicación terapéutica) incluyen:

moduladores alostéricos positivos

Estos agentes no son agonistas del receptor, sino que aumentan la afinidad o la eficacia de los receptores por un agonista:

Moduladores alostéricos negativos

Los moduladores alostéricos negativos del receptor de serotonina 5-HT 3 incluyen bupropión e hidroxibupropión . [ 34 ]

Descubrimiento

La identificación del receptor 5-HT3 no se produjo hasta 1986, debido a la falta de herramientas farmacológicas selectivas. [ 14 ] Sin embargo, el descubrimiento de que el receptor 5-HT3 desempeña un papel importante en el vómito inducido por la quimioterapia y la radioterapia , y el desarrollo concomitante de antagonistas selectivos del receptor 5-HT3 para suprimir estos efectos secundarios, despertaron un gran interés en la industria farmacéutica [ 2 ] [ 35 ] y, por lo tanto, la identificación de receptores 5-HT3 en líneas celulares y tejidos nativos se produjo rápidamente. [ 14 ]

Véase también

Referencias

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