Esterolina

Los genes ABCG5 y ABCG8 codifican dos proteínas, la esterolina-1 y la esterolina-2, respectivamente. La esterolina-1 y la esterolina-2 son dos transportadores de casete de unión a adenosín trifosfato ( ATP ) (ABC) que se consideran indispensables para la regulación de la absorción y excreción de esteroles. Las mutaciones en cualquiera de estos genes provocan un trastorno lipídico llamado sitosterolemia .

Los mecanismos moleculares que regulan la absorción de esteroles dietéticos en el organismo no se comprenden del todo, y dado que la sitosterolemia es un trastorno metabólico lipídico raro, de herencia autosómica recesiva, caracterizado por la hiperabsorción y la disminución de la excreción biliar de esteroles dietéticos, los estudios se han centrado en la base molecular de la sitosterolemia para esclarecer principios importantes relacionados con la absorción intestinal de esteroles, así como con la secreción de colesterol en la bilis .

En 1998, el locus de la sitosterolemia (STSL) se localizó en el brazo corto del cromosoma 2 humano (2p21) tras estudiar 10 familias bien caracterizadas con este trastorno. Posteriormente, el locus STSL se localizó con mayor precisión en una región de menos de 2 centimorgans (cM).

En 2001, se descubrió que el locus STSL comprende dos genes, ABCG5 y ABCG8, que codifican dos miembros de la familia de transportadores ABC , denominados esterolina-1 y esterolina-2, respectivamente. La esterolina-2, descubierta después de la esterolina-1, se encuentra a menos de 400 pares de bases (pb) río arriba de la esterolina-1 en la orientación opuesta.

Un transportador ABC típico consta de dos dominios transmembrana y dos dominios de unión a nucleótidos. Sin embargo, la subfamilia ABCG o White, con sus cinco miembros humanos completamente caracterizados, está formada por proteínas ABC de tamaño reducido que probablemente se dimerizan para formar transportadores de membrana activos. En nuestro caso, se sugiere que ABCG5 y ABCG8 forman un heterodímero. Entre las moléculas de tamaño reducido, las proteínas ABCG presentan una organización de dominios peculiar, caracterizada por un dominio de unión a nucleótidos en el extremo N-terminal, seguido de seis dominios transmembrana.

En circunstancias normales, una dieta occidental contiene cantidades casi iguales de colesterol y esteroles no colesterol (como los esteroles vegetales sitosterol, campesterol y brasicasterol). Sin embargo, solo alrededor del 55 % del colesterol total de la dieta se absorbe y retiene, mientras que casi ninguno de los esteroles no colesterol se retiene, ya que la pequeña cantidad de estos que ingresa al organismo es excretada rápidamente por el hígado en la bilis, prácticamente sin cambios.

Es probable que las esterolinas participen tanto en el transporte selectivo del colesterol dietético dentro y fuera de los enterocitos como en la excreción selectiva de esteroles por el hígado hacia la bilis, como lo demuestran las consecuencias de su deficiencia o sobreexpresión. Aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto mediante el cual ABCG5/ABCG8 ejerce sus efectos sobre el metabolismo de los esteroles. Sin embargo, se sugiere que el heterodímero ABCG5/ABCG8 transporta el colesterol desde la capa interna de la membrana canalicular a través de una cámara formada por los dos semitransportadores. Tras la unión e hidrólisis del ATP, el complejo experimenta un cambio conformacional, desplazando una molécula de colesterol hacia la capa externa de la membrana en una configuración que favorece su liberación al espacio canalicular.

Según los defectos clínicos de la sitosterolemia, los genes ABCG5/ABCG8 se expresan en el hígado y/o el intestino . Estos genes responden a los esteroles dietéticos ambientales, aunque aún no se ha determinado si también aumentan con altos niveles de fitoesteroles.

Cabe mencionar que otros productos génicos desempeñan un papel en el transporte del colesterol de la dieta (como el gen ABCA1).

Las mutaciones en ambos alelos de ABCG5 o ABCG8 en humanos dan lugar a la sitosterolemia. La sitosterolemia (también conocida como fitosterolemia) es un trastorno raro del metabolismo lipídico de herencia autosómica recesiva, caracterizado por la presencia de xantomas tendinosos, enfermedad coronaria prematura y enfermedad aterosclerótica, episodios hemolíticos, artralgias y artritis. El rasgo distintivo de la sitosterolemia son los niveles elevados de esteroles vegetales en el plasma, que permiten su diagnóstico.

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