ACD856

ACD856 , o ACD-856 , es un modulador alostérico positivo de la tirosina quinasa del receptor de tropomiosina TrkA , TrkB y TrkC que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , trastornos depresivos , trastornos del sueño y lesiones cerebrales traumáticas . ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 4 ]} Se toma por vía oral . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

El fármaco potencia las quinasas del receptor de tropomiosina TrkA , TrkB y TrkC con valores de concentración efectiva media (EC50) _de 382 nM , 295 nM y ~330 nM, respectivamente. ^{[ 2 ] [ 4 ]} Como modulador alostérico positivo de TrkA y TrkB, ACD856 potencia los efectos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y del factor de crecimiento nervioso (NGF). ^{[ 6 ] [ 2 ] [ 7 ]}   

Además de las quinasas del receptor de tropomiosina, ACD856 también es un modulador alostérico positivo igualmente potente de otras quinasas de tirosina del receptor , incluyendo el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R) y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1). ^{[ 4 ]} Sin embargo, su eficacia en IGF1R y FGFR1 fue mucho menor que en TrkA, TrkB y TrkC. ^{[ 4 ]}

En animales, se ha descubierto que ACD856 revierte el deterioro de la memoria inducido por escopolamina y dizocilpina (MK-801) , mejora los déficits de memoria relacionados con la edad y tiene una actividad antidepresiva sostenida . ^{[ 5 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 4 ]} También se ha informado que posee propiedades neuroprotectoras . ^{[ 5 ] [ 7 ]}

En humanos, se ha demostrado que el fármaco atraviesa la barrera hematoencefálica e induce cambios dependientes de la dosis en los parámetros del electroencefalograma . ^{[ 5 ] [ 2 ] [ 9 ]} No se han identificado problemas significativos de tolerabilidad o seguridad en la investigación preclínica ni en los ensayos clínicos de fase 1. ^{[ 10 ]} Se ha caracterizado la farmacocinética clínica del fármaco y su semivida de eliminación es de aproximadamente 19 horas. ^{[ 5 ] [ 11 ] [ 9 ]} 

La estructura química de ACD856 aún no se ha revelado a fecha de 2024, pero se conoce la estructura de su predecesor , el ponazuril (ACD855), y tanto el ponazuril como el ACD856 se han descrito como triazinetrionas . ^{[ 5 ] [ 7 ]}

Se descubrió mediante el uso de un cribado de alto rendimiento de 25.000  compuestos. ^{[ 5 ] [ 2 ] [ 4 ]} Toltrazuril y ponazuril (ACD855), dos agentes antiparasitarios veterinarios , fueron identificados como poseedores de actividad potenciadora de Trk con este cribado en 2013. ^{[ 2 ] [ 5 ] [ 4 ]} ACD856 se derivó mediante la optimización estructural de estos compuestos. ^{[ 2 ] [ 5 ]} En el caso del ponazuril, se dijo que este fármaco tenía una vida media de eliminación demasiado larga para permitir su desarrollo para uso en humanos. ^{[ 11 ]} ACD856 fue descrito por primera vez en la literatura científica en 2021. ^{[ 4 ] [ 12 ]}

A mayo de 2024, ACD856 se encuentra en la fase 1 de ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer y en la etapa preclínica de desarrollo para trastornos depresivos, trastornos del sueño y lesiones cerebrales traumáticas. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 2 ]} Se han completado dos ensayos de fase 1. ^{[ 10 ]} Se está planificando un ensayo clínico de fase 2 para la enfermedad de Alzheimer a partir de mayo de 2024. ^{[ 1 ]} El fármaco está siendo desarrollado por AlzeCure Pharma AB. ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 2 ]}