ACKR3

El receptor de quimiocina atípico 3, también conocido como receptor de quimiocina CXC tipo 7 (CXCR-7) y receptor acoplado a proteína G 159 (GPR159), es una proteína que en humanos está codificada por el gen ACKR3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Este gen codifica un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G ( GPCR ) . Pertenece a la familia de receptores de quimiocinas (GPCR). Dentro de esta familia, ACKR3 se clasifica como un GPCR de clase A. ^{[ 7 ]} Anteriormente se pensaba que esta proteína GPCR era un receptor del péptido intestinal vasoactivo (VIP) y se consideraba un receptor huérfano. Ahora se clasifica como un receptor de quimiocinas capaz de unirse a las quimiocinas CXCL12 /SDF-1 y CXCL11 . La proteína también es un correceptor para los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se han observado translocaciones que involucran este gen y HMGA2 en el cromosoma 12 en lipomas . Se han encontrado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican la misma isoforma proteica para este gen. Si bien algunos informes afirman que el receptor induce señalización después de la unión del ligando, hallazgos recientes en el pez cebra sugieren que CXCR7 funciona principalmente secuestrando la quimiocina CXCL12. ^{[ 6 ]}

Otro estudio ha aportado evidencia de que la unión del ligando a CXCR7 activa las MAP quinasas a través de las beta-arrestinas, y por lo tanto tiene funciones más allá del secuestro del ligando. ^{[ 8 ]}

También se ha demostrado que ACKR3 secuestra péptidos opioides endógenos y se cree que modula su actividad. ^{[ 9 ]}

En 2013, el Comité de Nomenclatura y Estándares de la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica, subcomité de receptores de quimiocinas, reevaluó el receptor de quimiocinas CXC tipo 7 (CXCR7) y lo clasificó como un receptor de quimiocinas atípico, lo que llevó a su cambio de nombre a receptor de quimiocinas atípico 3 (ACKR3). Otros nombres que se han mencionado en la literatura, aunque con menos frecuencia, incluyen GPR159 y receptor huérfano RDC1, este último un término que se encuentra principalmente en literatura antigua. ^{[ 10 ]}

ACKR3 se distingue como un receptor atípico debido a su señalización sesgada hacia la β-arrestina. En el caso de un receptor sesgado hacia la β-arrestina como ACKR3, cuando se trata con un ligando no sesgado, activa vías de señalización mediadas exclusivamente por la β-arrestina. Lo que diferencia a ACKR3 es la ausencia de participación de la proteína G, lo que lo distingue de los GPCR típicos. ^{[ 11 ]}

A pesar de ser considerado atípico, las funciones de ACKR3 no implican que actúe como un receptor completamente inactivo para CXCL12. Por el contrario, una extensa bibliografía respalda la idea de que ACKR3 participa en la señalización activa, la cual se cree que depende de mecanismos mediados por arrestina. No obstante, su papel como receptor señuelo para CXCL12/SDF1 está bien establecido. Esto se evidencia por la afinidad significativamente mayor de la unión de CXCL12 a ACKR3/CXCR7 en comparación con CXCR4, junto con su internalización constante facilitada por el reclutamiento de β-arrestina, sin eventos de señalización posteriores conocidos. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Además de CXCL12, ACKR3 interactúa con múltiples ligandos, entre los que se incluyen CXCL11 , el factor inhibidor de macrófagos (MIF), la adrenomedulina (ADM), péptidos opioides como la nociceptina , la dinorfina y la encefalina , así como la quimiocina viral vCCL2/proteína inflamatoria viral de macrófagos-II. ^{[ 12 ] [ 14 ]}

La inhibición de ACKR3 por ligandos como el péptido LIH383 (FGGFMRRK-NH ₂ ) y las moléculas pequeñas conolidina , RTI-5152-12 y VUF15485 aumenta la actividad del péptido opioide y produce efectos analgésicos y antidepresivos en estudios con animales . ^{[ 9 ] [ 15 ] [ 16 ]}

Se ha demostrado que ACKR3 y CXCR4 interactúan, existen diferentes posibilidades con respecto a la participación de ACKR3 y CXCR4 en la señalización de CXCL12: ^{[ 12 ]}

A) ACKR3 puede atenuar la señalización de CXCR4 mediante la formación de heterodímeros con CXCR4. Si bien esta interacción se observó inicialmente en células con sobreexpresión de CXCR7, rara vez se ha observado con CXCR7 endógeno.

B) Diversos tipos celulares demuestran que ACKR3 o CXCR4 controlan funciones celulares específicas (por ejemplo, migración, proliferación). La regulación diferencial de estas funciones se produce a través de uno de los receptores.

C) En muchos casos se han observado efectos sinérgicos entre CXCR4 y ACKR3, lo que sugiere que las respuestas celulares a CXCL12 requieren la presencia de ambos receptores. Aún se desconoce si la heterodimerización de los receptores es responsable de estos efectos sinérgicos.

D) Además de los efectos sinérgicos, algunos estudios han demostrado efectos aditivos de ACKR3 y CXCR4 en funciones celulares específicas. Sin embargo, no se ha comprobado experimentalmente si la heterodimerización del receptor es necesaria para estos efectos aditivos. E) Dentro de tipos celulares específicos, CXCR4, ACKR3 y los heterodímeros CXCR4/ACKR3 controlan funciones celulares distintas. Este patrón parece ser una disposición común del sistema CXCL12 en diversos tipos de células madre y progenitoras.

• Localización del genoma humano ACKR3 y página con detalles del gen ACKR3 en el navegador genómico de UCSC .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .