citidina desaminasa inducida por activación

La citidina desaminasa inducida por activación , también conocida como AICDA , AID y desaminasa de citosina de ADN monocatenario , es una enzima de 24 kDa codificada en humanos por el gen AICDA . ^{[ 5 ]} Crea mutaciones en el ADN mediante la desaminación de la base citosina , que la convierte en uracilo (reconocido como timina ). En otras palabras, transforma un par de bases C:G en un desajuste U:G. ^{[ 6 ]} AID pertenece a la familia APOBEC . ^{[ 7 ]}

La maquinaria de replicación del ADN de la célula reconoce la U como una T, por lo que el par de bases C:G se convierte en un par de bases T:A. Durante el desarrollo del centro germinal de las células B , la reparación del ADN propensa a errores tras la acción de AID también genera otros tipos de mutaciones, como C:G a A:T. En las células B de los ganglios linfáticos , AID provoca mutaciones que producen diversidad de anticuerpos, pero ese mismo proceso mutacional también puede conducir al linfoma ^de células B. [ ^{8 ]}

Este gen codifica una desaminasa de edición de ADN que pertenece a la familia de las citidina desaminasas . La proteína participa en la hipermutación somática, la conversión génica y la recombinación de cambio de clase de los genes de inmunoglobulina en las células B del sistema inmunitario. ^{[ 5 ] [ 9 ]}

Actualmente se considera que AID es el principal regulador de la diversificación de anticuerpos secundarios . Está involucrado en el inicio de tres procesos distintos de diversificación de inmunoglobulinas (Ig):

1. Hipermutación somática (HSM), en la que los genes de los anticuerpos se mutan mínimamente para generar una biblioteca de variantes de anticuerpos, algunas de las cuales tienen mayor afinidad por un antígeno en particular que cualquiera de sus variantes cercanas.
2. Recombinación de cambio de clase (CSR), en la que las células B cambian su expresión de IgM a IgG u otros tipos inmunes.
3. La conversión génica somática (CGS) es un proceso que provoca mutaciones en los genes de anticuerpos de pollos, cerdos y algunos otros vertebrados.

Se ha demostrado in vitro que AID es activa en ADN monocatenario, ^{[ 10 ]} y que requiere transcripción activa para ejercer su actividad desaminante. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} Se sospecha la participación de factores reguladores cis , ya que la actividad de AID es varios órdenes de magnitud mayor en la región "variable" de la inmunoglobulina que en otras regiones del genoma que se sabe que están sujetas a la actividad de AID. Esto también es cierto para construcciones reporteras artificiales y transgenes que se han integrado en el genoma . Una publicación reciente sugiere que la alta actividad de AID en algunos objetivos no inmunoglobulina se logra cuando la transcripción en hebras de ADN opuestas converge debido a la actividad de superpotenciadores . ^{[ 14 ]}

Recientemente, se ha implicado a AICDA en la desmetilación activa del ADN. AICDA puede desaminar la 5-metilcitosina , que luego puede ser reemplazada por citosina mediante reparación por escisión de bases. ^{[ 15 ]}

Se cree que AID inicia la hipermutación somática (SHM) mediante un mecanismo de múltiples pasos. AID desamina la citosina en el ADN diana. Las citosinas ubicadas dentro de motivos de puntos calientes se desaminan preferentemente (motivos WRCY: W = adenina o timina, R = purina, C = citosina, Y = pirimidina, o el inverso RGYW: G = guanina). El desajuste U:G resultante (U = uracilo) está sujeto a uno de varios destinos. ^{[ 9 ]}

1. El desajuste U:G se replica creando dos especies hijas, una que permanece sin mutar y otra que sufre una mutación de transición C => T. (U es análogo a T en el ADN y se trata como tal cuando se replica).
2. El uracilo puede ser escindido por la uracilo-ADN glicosilasa (UNG), lo que da como resultado un sitio apurínico/apirimidínico .
   • Este sitio abásico (o AP, apurínico / apirimidínico ) puede ser copiado por una ADN polimerasa de síntesis translesional como la ADN polimerasa eta , lo que da como resultado la incorporación aleatoria de cualquiera de los cuatro nucleótidos , es decir, A, G, C o T.
   • Este sitio abásico también puede ser escindido por la endonucleasa AP (APE), creando una ruptura en el esqueleto de desoxirribosa fosfato . Esta ruptura puede dar lugar a una reparación normal del ADN o, si se producen dos rupturas de este tipo, una en cada hebra, puede formarse una ruptura de doble hebra escalonada (DSB). Se cree que la formación de estas DSB en las regiones de conmutación o en la región variable de Ig puede conducir a CSR o SGC, respectivamente.
3. El desajuste U:G también puede ser reconocido por la maquinaria de reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR), específicamente por el complejo MutSα(alfa). MutSα es un heterodímero compuesto por MSH2 y MSH6 . Este heterodímero es capaz de reconocer principalmente distorsiones de una sola base en la cadena principal del ADN, consistentes con los desajustes U:G. Se cree que este reconocimiento conduce al procesamiento del ADN mediante actividad exonucleolítica para exponer una región de cadena simple de ADN, seguida de la actividad de la ADN polimerasa propensa a errores para rellenar el hueco. Estas polimerasas propensas a errores introducen mutaciones adicionales aleatoriamente a lo largo del hueco de ADN. Esto permite la generación de mutaciones no solo en el par C:G al que se dirige AID, sino también en pares de bases cercanos (independientemente de las bases que contengan originalmente).

El nivel de actividad de AID en las células B está estrictamente controlado mediante la modulación de la expresión de AID. AID es inducida por los factores de transcripción TCF3 (E47), HoxC4 , Irf8 y Pax5 , e inhibida por PRDM1 (Blimp1) e Id2 . ^{[ 16 ]} A nivel de regulación postranscripcional, la expresión de AID es silenciada por mir-155 , un pequeño microARN no codificante ^{[ 17 ] [ 18 ]} controlado por la señalización de la citocina IL-10 en las células B. ^{[ 19 ]}

Los defectos en este gen están asociados con el síndrome de hiper-IgM tipo 2. [ ^{20 ] En} ciertas neoplasias hematológicas, como el linfoma folicular, la expresión persistente de AID se ha relacionado con la linfomagénesis. ^{[ 21 ]}

• AICDA+proteína en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Ubicación del genoma humano AICDA y página de detalles del gen AICDA en el navegador genómico de UCSC .