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Regulador autoinmune

El regulador autoinmunitario (AIRE) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AIRE . [5] Es un gen de 13 kbp en el cromosoma 21q22.3 que codifica 545 aminoác...

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El regulador autoinmunitario (AIRE) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AIRE . [5] Es un gen de 13 kbp en el cromosoma 21q22.3 que codifica 545 aminoácidos. [6] AIRE es un factor de transcripción expresado en la médula (parte interna) del timo . Es parte del mecanismo que elimina las células T autorreactivas que causarían enfermedades autoinmunes. Expone a las células T a proteínas normales y sanas de todas las partes del cuerpo, y las células T que reaccionan a esas proteínas se destruyen.

Cada célula T reconoce un antígeno específico cuando se presenta en complejo con una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) por una célula presentadora de antígeno . Este reconocimiento se logra mediante los receptores de células T expresados ​​en la superficie celular. Los receptores de células T se generan mediante segmentos genéticos mezclados aleatoriamente, lo que da como resultado una población muy diversa de células T, cada una con una especificidad antigénica única. Posteriormente, las células T con receptores que reconocen las propias proteínas del cuerpo deben eliminarse mientras aún están en el timo. A través de la acción de AIRE, las células epiteliales tímicas medulares (mTEC) expresan proteínas principales de otras partes del cuerpo (los llamados "antígenos restringidos a tejidos" - TRA) y las células T que responden a esas proteínas se eliminan a través de la muerte celular ( apoptosis ). Por lo tanto , AIRE impulsa la selección negativa de células T que se reconocen a sí mismas. [7] Cuando AIRE es defectuoso, las células T que reconocen antígenos normalmente producidos por el cuerpo pueden salir del timo y entrar en la circulación. Esto puede dar lugar a una variedad de enfermedades autoinmunes .

El gen fue reportado por primera vez por dos grupos de investigación independientes, Aaltonen et al. y Nagamine et al. en 1997, quienes pudieron aislar y clonar el gen del cromosoma humano 21q22.3. Su trabajo pudo demostrar que las mutaciones en el gen AIRE son responsables de la patogénesis del síndrome poliglandular autoinmune tipo I. [5] [8] Más tarde, Heino et al. proporcionaron más información sobre la proteína AIRE en 2000. Demostraron que la proteína AIRE se expresa principalmente en las células epiteliales medulares del timo mediante inmunohistoquímica . [9]

Función

En el timo, el AIRE provoca la transcripción de una amplia selección de genes específicos de órganos que crean proteínas que normalmente sólo se expresan en tejidos periféricos, creando una "sombra inmunológica propia" en el timo. [10] [11] Es importante que las células T autorreactivas que se unen fuertemente al autoantígeno se eliminen en el timo (a través del proceso de selección negativa ), de lo contrario, pueden encontrarse más tarde y unirse a sus autoantígenos correspondientes e iniciar una reacción autoinmune. Por lo tanto, la expresión de proteínas no locales por AIRE en el timo reduce la amenaza de autoinmunidad al promover la eliminación de células T autorreactivas que se unen a antígenos que normalmente no se encuentran en el timo. Además, se ha descubierto que AIRE se expresa en una población de células del estroma ubicadas en tejidos linfoides secundarios , sin embargo, estas células parecen expresar un conjunto distinto de TRA en comparación con las mTEC. [12]

Las investigaciones en ratones knockout han demostrado que AIRE funciona iniciando la transcripción de un conjunto diverso de autoantígenos, como la insulina , en el timo . [10] Esta expresión permite que los timocitos en maduración se vuelvan tolerantes a los órganos periféricos, suprimiendo así la enfermedad autoinmune. [11]

El gen AIRE también se expresa en muchos otros tejidos. [13] El gen AIRE también se expresa en el subconjunto 33D1+ de células dendríticas en ratones y en células dendríticas humanas. [14]

Estructura

AIRE se compone de una estructura multidominio que es capaz de unirse a la cromatina y actuar como un regulador de la transcripción génica. La composición específica de AIRE incluye un dominio de activación y reclutamiento de caspasa (CARD), una señal de localización nuclear (NLS), un dominio SAND y dos dedos homeodominio de planta (PHD) . [15] El dominio SAND está ubicado en el medio de la cadena de aminoácidos (aa 180-280) y media la unión de AIRE a los grupos fosfato del ADN. [16] Otro papel potencial para este dominio es anclar AIRE a proteínas heterólogas. [17] Los dos dominios de dedos PHD ricos en cisteína en el extremo C de AIRE son PHD1 (aa 299-340) y PHD2 (aa 434-475) que están separados por una región de aminoácidos rica en prolina . [18] Estos dominios de dedo sirven para leer las marcas de la cromatina a través del grado de metilación en la cola de la histona H3 . Más específicamente, PHD1 es capaz de reconocer la falta de metilación en la cola de H3 como una marca epigenética. [19]

Representación de la proteína AIRE con ambos dedos PHD mostrados

Una característica integral de AIRE es su capacidad de homomerizarse en dímeros y trímeros, lo que le permite unirse a motivos de oligonucleótidos específicos. [20] Esta propiedad proviene de la región de tinción homogénea (HSR) ubicada en el extremo N. Debido a la estructura del haz de cuatro hélices α-helicoidales , las HSR son sensibles a los cambios conformacionales del gen. [21] Las variantes y deleciones que involucran este dominio causan una incapacidad para activar la transcripción genética al prevenir la formación de oligómeros y pueden resultar en APS-1.

Mecanismo

En lugar de unirse a secuencias de consenso de promotores de genes diana , como los factores de transcripción convencionales, AIRE participa en secuencias coordinadas que son realizadas por sus complejos multimoleculares. El primer socio de AIRE que se identificó es la proteína de unión a CREB (CBP) que se localiza en los cuerpos nucleares y es un coactivador de muchos factores de transcripción. [21] Otros socios de AIRE incluyen el factor de elongación de transcripción positiva b ( P-TEFb ) y la proteína quinasa activada por ADN (DNA-PK). [22] [23] La DNA-PK fosforila AIRE in vitro en Thr68 y Ser156. [23] Otro socio es la DNA-topoisomerasa (DNA-TOP) IIα . Esta enzima isomerasa trabaja en la topología del ADN y elimina las superenrollaciones positivas y negativas del ADN al causar roturas transitorias del ADN. A su vez, esto causa la relajación de la cromatina local y ayuda a los eventos de iniciación y post-iniciación de la transcripción genética. [24] Al realizar roturas de ADN de doble cadena, DNA-TOPIIα recluta DNA-PK y poli-(ADP-ribosa) polimerasa ( PARP1 ) que están involucradas en la rotura y reparación del ADN a través de la unión de extremos no homólogos. [25]

Patología

El gen AIRE está mutado en el síndrome autoinmune raro síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1), también conocido como poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED). Diferentes mutaciones son más comunes entre ciertas poblaciones en el mundo. [26] Las mutaciones exónicas más comunes de AIRE ocurren en los exones 1, 2, 6, 8 y 10. Los exones 1 y 2 codifican el HSR, el exón 6 codifica el dominio SAND, el exón 8 está en el dominio PHD-1 y el exón 10 se encuentra en la región rica en prolina entre los dos dominios de dedo PHD. [27] Las mutaciones conocidas en AIRE incluyen Arg139X, Arg257X y Leu323SerfsX51. [28]

La alteración de AIRE da lugar al desarrollo de una variedad de enfermedades autoinmunes, las condiciones clínicas más comunes en el síndrome son hipoparatiroidismo , insuficiencia adrenocortical primaria y candidiasis mucocutánea crónica . [29]

La eliminación del gen homólogo murino de Aire ha creado un modelo de ratón transgénico que se utiliza para estudiar el mecanismo de la enfermedad en pacientes humanos. [30]

Interacciones

Se ha demostrado que el regulador autoinmune interactúa con la proteína de unión a CREB . [21] [31]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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