Coactivador (genética)

El ADN nuclear normalmente se encuentra fuertemente enrollado alrededor de las histonas, lo que dificulta o imposibilita el acceso de la maquinaria de transcripción al ADN. Esta asociación se debe principalmente a la atracción electrostática entre el ADN y las histonas, ya que el esqueleto de fosfato del ADN tiene carga negativa y las histonas son ricas en residuos de lisina, que tienen carga positiva. ^{[ 10 ]} La estrecha asociación ADN-histona impide la transcripción del ADN a ARN.

Muchos coactivadores tienen actividad de histona acetiltransferasa (HAT), lo que significa que pueden acetilar residuos de lisina específicos en las colas N-terminales de las histonas. ^{[ 4 ] [ 7 ] [ 11 ]} En este método, un activador se une a un sitio potenciador y recluta un complejo HAT que luego acetila las histonas unidas al promotor nucleosomal neutralizando los residuos de lisina con carga positiva. ^{[ 7 ] [ 11 ]} Esta neutralización de carga hace que las histonas tengan una unión más débil al ADN con carga negativa, lo que relaja la estructura de la cromatina, permitiendo que otros factores de transcripción o la maquinaria de transcripción se unan al promotor (inicio de la transcripción). ^{[ 4 ] [ 11 ]} La acetilación por complejos HAT también puede ayudar a mantener la cromatina abierta durante todo el proceso de elongación, aumentando la velocidad de transcripción. ^{[ 4 ]}

La acetilación de la cola N-terminal de las histonas es una de las modificaciones proteicas más comunes en eucariotas, con aproximadamente el 85 % de todas las proteínas humanas acetiladas. ^{[ 12 ]} La acetilación es crucial para la síntesis, estabilidad, función, regulación y localización de proteínas y transcritos de ARN. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Las HAT funcionan de manera similar a las N-terminal acetiltransferasas (NAT), pero su acetilación es reversible, a diferencia de las NAT. ^{[ 13 ]} La acetilación de histonas mediada por HAT se revierte mediante la histona deacetilasa (HDAC), que cataliza la hidrólisis de los residuos de lisina, eliminando el grupo acetilo de las histonas. ^{[ 4 ] [ 7 ] [ 11 ]} Esto provoca que la cromatina se cierre desde su estado relajado, dificultando que la maquinaria de transcripción se una al promotor, reprimiendo así la expresión génica. ^{[ 4 ] [ 7 ]}

Ejemplos de coactivadores que muestran actividad HAT incluyen CARM1 , CBP y EP300 . ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Muchos coactivadores también funcionan como correpresores en determinadas circunstancias. ^{[ 5 ] [ 9 ]} Cofactores como TAF1 y BTAF1 pueden iniciar la transcripción en presencia de un activador (actuar como coactivador) y reprimir la transcripción basal en ausencia de un activador (actuar como correpresor). ^{[ 9 ]}

La regulación transcripcional es una de las formas más comunes en que un organismo altera la expresión génica. ^{[ 16 ]} El uso de la activación y la coactivación permite un mayor control sobre cuándo, dónde y cuánto se produce una proteína. ^{[ 1 ] [ 7 ] [ 16 ]} Esto permite que cada célula pueda responder rápidamente a los cambios ambientales o fisiológicos y ayuda a mitigar cualquier daño que pueda ocurrir si no estuviera regulada. ^{[ 1 ] [ 7 ]}

Las mutaciones en los genes coactivadores que conducen a la pérdida o ganancia de la función proteica se han relacionado con enfermedades y trastornos como defectos congénitos , cáncer (especialmente cánceres dependientes de hormonas), trastornos del neurodesarrollo y discapacidad intelectual (DI), entre muchos otros. ^{[ 17 ] [ 5 ]} La desregulación que conduce a la sobreexpresión o subexpresión de coactivadores puede interactuar de manera perjudicial con muchos fármacos (especialmente fármacos antihormonales ) y se ha implicado en el cáncer, problemas de fertilidad y trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos . ^{[ 5 ]} Por ejemplo, la desregulación de la proteína de unión a CREB (CBP), que actúa como coactivador de numerosos factores de transcripción dentro del sistema nervioso central (SNC), el sistema reproductivo, el timo y los riñones, se ha relacionado con la enfermedad de Huntington , la leucemia , el síndrome de Rubinstein-Taybi , trastornos del neurodesarrollo y déficits del sistema inmunitario , la hematopoyesis y la función del músculo esquelético . ^{[ 14 ] [ 18 ]}

Los coactivadores son objetivos prometedores para terapias farmacológicas en el tratamiento del cáncer, trastornos metabólicos , enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2 , además de muchos otros trastornos. ^{[ 5 ] [ 19 ]} Por ejemplo, el coactivador del receptor de esteroides (SCR) NCOA3 se sobreexpresa con frecuencia en el cáncer de mama , por lo que el desarrollo de una molécula inhibidora que actúe sobre este coactivador y disminuya su expresión podría utilizarse como un tratamiento potencial para el cáncer de mama. ^{[ 15 ] [ 20 ]}

Debido a que los factores de transcripción controlan muchos procesos biológicos diferentes, son objetivos ideales para la terapia farmacológica. ^{[ 14 ] [ 21 ]} Los coactivadores que los regulan pueden reemplazarse fácilmente con un ligando sintético que permite controlar el aumento o la disminución de la expresión génica. ^{[ 14 ]}

Los avances tecnológicos posteriores proporcionarán nuevos conocimientos sobre la función y la regulación de los coactivadores a nivel de organismo completo y dilucidarán su papel en las enfermedades humanas, lo que, con suerte, proporcionará mejores objetivos para futuras terapias farmacológicas. ^{[ 14 ] [ 15 ]}