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ALOX12B

La araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R , también conocida como ALOX12B , 12 R -LOX y araquidonato lipoxigenasa 3 , es una enzima de tipo lipoxigenasa compuesta por 701 aminoá...

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La araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R , también conocida como ALOX12B , 12 R -LOX y araquidonato lipoxigenasa 3 , es una enzima de tipo lipoxigenasa compuesta por 701 aminoácidos y codificada por el gen ALOX12B . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] El gen se encuentra en el cromosoma 17 en la posición 13.1 donde forma un grupo con otras dos lipoxigenasas, ALOXE3 y ALOX15B . [ 8 ] Entre las lipoxigenasas humanas, ALOX12B es la más estrechamente relacionada (54% de identidad) en secuencia de aminoácidos con ALOXE3 . [ 9 ]

Actividad

La ALOX12B oxigena el ácido araquidónico añadiendo oxígeno molecular (O₂ ) en forma de un residuo hidroperoxilo (HO₂ ) a su carbono 12, formando así ácido 12( R )-hidroperoxi- 5'Z ,8Z , 10E , 14Z - icosatetraenoico (también denominado 12( R )-HpETE o 12R - HpETE). [ 6 ] [ 7 ] Cuando se forma en las células, el 12R - HpETE puede reducirse rápidamente a su análogo hidroxilo (OH), ácido 12( R )-hidroxi-5'Z , 8Z , 10E , 14Z - eicosatetraenoico (también denominado 12( R )-HETE o 12R - HETE), por enzimas de tipo peroxidasa ubicuas . Estas reacciones metabólicas secuenciales son:

ácido araquidónico + O 2⇌{\displaystyle \rightleftharpoons }12 R -HpETE → 12 R -HETE

ALOX12B también es capaz de metabolizar el ácido linoleico libre a ácido 9( R )-hidroperoxi-10(E),12(Z)-octadecadienoico (9R - HpODE), que también se convierte rápidamente en su derivado hidroxilado, ácido 9-hidroxioctadecadienoico (9R - HODE). [ 10 ]

Ácido linoleico + O 2⇌{\displaystyle \rightleftharpoons }9 R -HpODE → 9 R -HODE

El estereoisómero S del 9 R -HODE, 9 S -HODE, tiene una gama de actividades biológicas relacionadas con el estrés oxidativo y la percepción del dolor (véase ácido 9-hidroxioctadecadienoico ). Se sabe o es probable que el 9 R -HODE posea al menos algunas de estas actividades. Por ejemplo, el 9 R -HODE, de forma similar al 9 S -HODE, media la percepción del dolor agudo y crónico inducido por calor, luz UV e inflamación en la piel de roedores (véase ácido 9-hidroxioctadecadienoico#9-HODE como mediadores de la percepción del dolor ). Sin embargo, la producción de estos metabolitos de LA no parece ser la función principal de ALOX12B; la función principal de ALOX12B parece ser metabolizar el ácido linoleico que no está libre sino esterificado a ciertos

Actividad principal propuesta de ALOX12B

ALOX12B se dirige al ácido linoleico (LA). El LA es el ácido graso más abundante en la epidermis de la piel , estando presente principalmente esterificado al residuo omega- hidroxilo de ácidos grasos de cadena muy larga omega-hidroxilados unidos a amida (VLCFA) en una clase única de ceramidas denominadas omega-hidroxiacil- esfingosina esterificada (EOS). La EOS es un componente intermedio en una vía metabólica propuesta de múltiples pasos que entrega VLCFA a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel ; la presencia de estos VLCFA hidrofóbicos similares a la cera es necesaria para mantener la integridad y funcionalidad de la piel como barrera de agua (ver Microbioma pulmonar#Función de la barrera epitelial ). [ 11 ] ALOX12B metaboliza el LA en EOS a su derivado 9-hidroperoxi; ALOXE3 convierte este derivado en tres productos: a) ácido 9 R ,10 R -trans- epóxido ,13 R -hidroxi-10 E -octadecenoico, b) ácido 9-ceto-10 E ,12 Z -octadecadienoico, y c) ácido 9 R ,10 R -trans-epoxi-13-ceto-11 E -octadecenoico. [ 11 ] Estos productos oxidados por ALOX12B indican la hidrólisis (es decir, la eliminación) de los productos oxidados de EOS; esto permite que la vía metabólica de múltiples pasos proceda a entregar los VLCFA a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel. [ 11 ] [ 12 ]

Distribución tisular

Se ha detectado la proteína ALOX12B en humanos, la cual expresa ALOXE3 y ALOX15B en los mismos tejidos, como las capas superiores de la piel y la lengua, y las amígdalas. [ 8 ] Se ha detectado ARNm para esta proteína en otros tejidos como el pulmón, el testículo, la glándula suprarrenal, el ovario, la próstata y la piel, con niveles de menor abundancia en las glándulas salivales y tiroides, el páncreas, el cerebro y los leucocitos plasmáticos. [ 8 ]

Importancia clínica

Eritrodema ictiosiforme congénito

Las deleciones de los genes Alox12b o AloxE2 en ratones causan una enfermedad cutánea escamosa congénita que se caracteriza por una función de barrera de agua de la piel muy reducida y es similar en otros aspectos a la enfermedad de eritrodermia ictiosiforme congénita no ampollosa autosómica recesiva (ARCI) de los humanos. Las mutaciones en muchos de los genes que codifican proteínas, incluidos ALOX12B y ALOXE3, que llevan a cabo los pasos que traen y luego unen VLCFA al estrato córneo están asociadas con ARCI. ARCI se refiere a la ictiosis congénita no sindrómica (es decir, no asociada con otros signos o síntomas) que incluye la ictiosis de tipo arlequín , la ictiosis lamelar y la eritrodermia ictiosiforme congénita . [ 11 ] ARCI tiene una incidencia de aproximadamente 1/200 000 en poblaciones europeas y norteamericanas; Cuarenta mutaciones diferentes en los genes ALOX12B y trece mutaciones diferentes en los genes ALOXE3 representan aproximadamente el 10% de los casos de ARCI; estas mutaciones causan uniformemente una pérdida total de la función de ALOX12B o ALOXE3 (véase mutaciones ). [ 11 ]

Enfermedades proliferativas de la piel

En la psoriasis y otras enfermedades cutáneas proliferativas como las eritrodermias subyacentes al cáncer de pulmón, el linfoma cutáneo de células T y las reacciones adversas a fármacos, así como en el lupus discoide , la dermatitis seborreica , el lupus eritematoso cutáneo subagudo y el pénfigo foliáceo , los niveles cutáneos de ARNm de ALOX12B y 12 R -HETE están muy aumentados. [ 8 ] No está claro si estos aumentos contribuyen a la enfermedad, por ejemplo, mediante la inducción de inflamación por 12 R -HETE, o si son principalmente una consecuencia de la proliferación cutánea. [ 11 ]

Embriogénesis

La expresión del ARNm de Alox12b y Aloxe3 en ratones es paralela al desarrollo de la piel en la embriogénesis de los ratones, y se propone que es fundamental para dicho desarrollo ; los ortólogos humanos de estos genes, es decir, ALOX12B y ALOXE3, pueden tener una función similar en los humanos. [ 11 ]

Deficiencia de ácidos grasos esenciales

La deficiencia dietética grave de ácidos grasos poliinsaturados omega 6 conduce al síndrome de deficiencia de ácidos grasos esenciales , que se caracteriza por piel escamosa y pérdida excesiva de agua; en humanos y modelos animales, el síndrome se revierte completamente con ácidos grasos omega 6 en la dieta, en particular el ácido linoleico. [ 13 ] Se propone que esta enfermedad por deficiencia se asemeja y tiene una base similar a la eritrodema ictiosiforme congénita; es decir, se debe al menos en parte a una deficiencia de ácido linoleico y, por lo tanto, a una deficiencia en el suministro de VLCFA al estrato córneo a través de EOS. [ 11 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000179477 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000032807 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Entrez Gene: ALOX12B araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R" .
  6. 1 2 Boeglin WE, Kim RB, Brash AR (junio de 1998). "Una 12R-lipoxigenasa en la piel humana: evidencia mecanicista, clonación molecular y expresión" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (12): 6744– 9. Bibcode : 1998PNAS...95.6744B . doi : 10.1073/pnas.95.12.6744 . PMC 22619. PMID 9618483 .  
  7. 1 2 Sun D, ​​McDonnell M, Chen XS, Lakkis MM, Li H, Isaacs SN, Elsea SH, Patel PI, Funk CD (diciembre de 1998). "12(R)-lipoxigenasa humana y su ortólogo de ratón. Clonación molecular, expresión y asignación cromosómica del gen" . The Journal of Biological Chemistry . 273 (50): 33540– 7. doi : 10.1074/jbc.273.50.33540 . PMID 9837935 . 
  8. 1 2 3 4 Schneider C, Brash AR (agosto de 2002). "Formación de hidroperóxidos con configuración R catalizada por lipoxigenasa". Prostaglandins & Other Lipid Mediators . 68– 69: 291– 301. doi : 10.1016/s0090-6980(02)00041-2 . PMID 12432924 . 
  9. ↑ Buczynski MW, Dumlao DS, Dennis EA (junio de 2009). "Serie de revisión temática: proteómica. Un análisis ómico integrado de la biología de los eicosanoides" . Journal of Lipid Research . 50 (6): 1015–38 . doi : 10.1194/jlr.R900004-JLR200 . PMC 2681385. PMID 19244215 .  
  10. ↑ Muñoz-Garcia A, Thomas CP, Keeney DS, Zheng Y, Brash AR (marzo de 2014). "La importancia de la vía lipoxigenasa-hepoxilina en la barrera epidérmica de los mamíferos" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1841 (3): 401– 8. doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325. PMID 24021977 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 Krieg P, Fürstenberger G (marzo de 2014). "El papel de las lipoxigenasas en la epidermis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1841 (3): 390– 400. doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . 
  12. ↑ Kuhn H, Banthiya S, van Leyen K (abril de 2015). "Lipoxigenasas de mamíferos y su relevancia biológica" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 ( 4): 308–30 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.10.002 . PMC 4370320. PMID 25316652 .  
  13. ↑ Spector AA, Kim HY (enero de 2015). " Descubrimiento de ácidos grasos esenciales" . Journal of Lipid Research . 56 (1): 11– 21. doi : 10.1194/jlr.R055095 . PMC 4274059. PMID 25339684 .  

Lecturas adicionales

  • Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (junio de 2007). "Los productos de la lipoxigenasa epidérmica de la vía de la hepoxilina activan selectivamente el receptor nuclear PPARalfa". Lipids . 42 ( 6): 491–7 . doi : 10.1007/s11745-007-3054-4 . PMID 17436029. S2CID 4012229 .  
  • Lesueur F, Bouadjar B, Lefèvre C, Jobard F, Audebert S, Lakhdar H, Martin L, Tadini G, Karaduman A, Emre S, Saker S, Lathrop M, Fischer J (abril de 2007). «Nuevas mutaciones en ALOX12B en pacientes con ictiosis congénita autosómica recesiva y evidencia de heterogeneidad genética en el cromosoma 17p13» (PDF) . The Journal of Investigative Dermatology . 127 (4): 829–34 . doi : 10.1038/sj.jid.5700640 . PMID 17139268. Archivado del original (PDF) el 6 de junio de 2024. 
  • Yu Z, Schneider C, Boeglin WE, Brash AR (enero de 2005). "Las mutaciones asociadas con una forma congénita de ictiosis (NCIE) inactivan las lipoxigenasas epidérmicas 12R-LOX y eLOX3". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1686 (3): 238– 47. doi : 10.1016/j.bbalip.2004.10.007 . PMID 15629692 . 
  • McDonnell M, Li H, Funk CD (2002). "Caracterización de las lipoxigenasas 12(S) y 12(R) epidérmicas". Eicosanoides y otros lípidos bioactivos en el cáncer, la inflamación y las lesiones por radiación, 5. Avances en Medicina Experimental y Biología. Vol.  507. págs. 147–153 . doi : 10.1007/978-1-4615-0193-0_23 . ISBN  978-1-4613-4960-0. PMID 12664578 . 
  • Schneider C, Keeney DS, Boeglin WE, Brash AR (febrero de 2001). "Detección y localización celular de la 12R-lipoxigenasa en las amígdalas humanas". Archives of Biochemistry and Biophysics . 386 (2): 268– 74. doi : 10.1006/abbi.2000.2217 . PMID 11368351 . 
  • Krieg P, Marks F, Fürstenberger G (mayo de 2001). "Un grupo de genes que codifica lipoxigenasas de tipo epidérmico humano en el cromosoma 17p13.1: clonación, mapeo físico y expresión". Genomics . 73 (3): 323–30 . doi : 10.1006/geno.2001.6519 . PMID 11350124 . 
  • Tang K, Finley RL, Nie D, Honn KV (marzo de 2000). "Identificación de la interacción de la 12-lipoxigenasa con proteínas celulares mediante el sistema de doble híbrido de levadura". Biochemistry . 39 (12): 3185–91 . doi : 10.1021/bi992664v . PMID 10727209 . 
  • Boeglin WE, Kim RB, Brash AR (junio de 1998). "Una 12R-lipoxigenasa en la piel humana: evidencia mecanicista, clonación molecular y expresión" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (12): 6744– 9. Bibcode : 1998PNAS...95.6744B . doi : 10.1073/pnas.95.12.6744 . PMC 22619. PMID 9618483 .