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Articulo de referencia

ALOXE3

La lipoxigenasa de tipo epidérmico 3 ( ALOXE3 o eLOX3 ) es un miembro de la familia de enzimas lipoxigenasas ; en humanos, está codificada por el gen ALOXE3 . [ 5 ] Este gen se ...

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La lipoxigenasa de tipo epidérmico 3 ( ALOXE3 o eLOX3 ) es un miembro de la familia de enzimas lipoxigenasas ; en humanos, está codificada por el gen ALOXE3 . [ 5 ] Este gen se encuentra en el cromosoma 17 en la posición 13.1 donde forma un grupo con otras dos lipoxigenasas, ALOX12B y ALOX15B . [ 6 ] Entre las lipoxigenasas humanas, ALOXE3 es la más estrechamente relacionada (54% de identidad) en secuencia de aminoácidos con ALOX12B. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] ALOXE3, ALOX12B y ALOX15B a menudo se clasifican como lipoxigenasas epidérmicas, en distinción de las otras tres lipoxigenasas humanas ( ALOX5 , ALOX12 y ALOX15 ), porque inicialmente se definieron como altamente o incluso exclusivamente expresadas y funcionando en la piel. Las lipoxigenasas de tipo epidérmico ahora se consideran una subclase distinta dentro de la familia multigénica de lipoxigenasas de mamíferos, siendo Aloxe3 de ratón (también denominada e-Lox-3) el ortólogo de ALOXE3 humana, Alox12b de ratón el ortólogo de ALOX12B humana (MIM 603741) y Alox8 de ratón el ortólogo de ALOX15B humana (MIM 603697) [suministrado por OMIM]. [ 5 ] Se propone que ALOX12B y ALOXE3 en humanos, Alox12b y Aloxe3 en ratones, y ortólogos comparables en otras especies actúan secuencialmente en una vía metabólica de múltiples pasos que forma productos que son estructuralmente críticos para crear y mantener la función de barrera de agua de la piel.

Distribución tisular

ALOXE3 y ALOX12B detectados inmunológicamente en humanos y Aloxe3 y Alox12b en ratones tienen una distribución tisular similar, expresándose en gran medida en las capas externas diferenciadas de la epidermis; se colocalizan en la superficie de los queratinocitos en el estrato granuloso de la piel del ratón y durante la embriogénesis del ratón aparecen simultáneamente al inicio del desarrollo de la piel en el día 15,5. [ 10 ] El ARNm de ALOXE3 en humanos también se detectó en niveles bajos en el páncreas, ovario, cerebro, testículo, placenta y algunos epitelios secretores. [ 10 ] [ 11 ] El ARNm de Aloxe3 y Alox12b se detectó en la lengua, el preestómago , la tráquea, el cerebro, el testículo y el tejido adiposo de ratones y en la médula espinal de ratas. [ 10 ]

Actividad

ALOXE3 es una lipoxigenasa atípica, ya que en la mayoría de las condiciones experimentales, aunque no en todas, carece de la actividad dioxigenasa que convierte los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en metabolitos hidroperóxidos; en cambio, posee actividad hepoxilina sintasa (es decir, hidroperoxi isomerasa), lo que significa que convierte los AGPI que contienen hidroperoxi en productos epoxialcohol similares a la hepoxilina. Estos productos, a diferencia de los formados por transformaciones no enzimáticas, son isómeros específicos con una sola forma de los residuos hidroxilo y epoxi quirales. ALOX3E metaboliza 12 R -HpETE a ácido 8 R -hidroxi-11 R ,12 R -epoxi-eicosatrienoico [ 12 ] y metaboliza 9 R -HpODE a productos que contienen un residuo epoxialcohol o cetona . [ 10 ] [ 13 ] Exhibe una actividad relativamente débil al realizar esta conversión en 9 R -HODE libre, pero una actividad más fuerte cuando 9 R -HpODE se presenta como su éster metílico . La función principal de ALOXE3 en el tejido epidérmico parece ser metabolizar la fracción 9 R -HpODE que no está libre sino esterificada a ciertos lípidos de ceramida .

El ácido linoleico es el ácido graso más abundante en la epidermis de la piel , presente principalmente esterificado al residuo omega- hidroxilo de ácidos grasos de cadena muy larga omega-hidroxilados (VLCFA) unidos por enlace amida en una clase única de ceramidas denominadas omega-hidroxiacil- esfingosina esterificada (EOS). La EOS es un componente intermedio en una vía metabólica propuesta de múltiples pasos que suministra ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel ; la presencia de estos VLCFA hidrofóbicos, similares a la cera , es necesaria para mantener la integridad y la funcionalidad de la piel como barrera de agua (véase Microbioma pulmonar#Función de la barrera epitelial ). [ 10 ] ALOX12B metaboliza el LA en EOS a su derivado 9 R -hidroperoxi que ALOXE3 luego convierte en tres productos esterificados con ceramida: a) ácido 9 R ,10 R -trans- epóxido ,13 R -hidroxi-10 E -octadecenoico, b) ácido 9-ceto-10 E ,12 Z -octadecadienoico, y c) ácido 9 R ,10 R -trans-epoxi-13-ceto-11 E -octadecenoico. [ 10 ] [ 13 ] Se propone que los productos oxidados por ALOX12B/ALOE3 señalan su hidrólisis (es decir, eliminación) de EOS; esto permite que la vía metabólica de múltiples pasos proceda a entregar los VLCFA a la envoltura lipídica cornificada en el estrato córneo de la piel. [ 10 ] [ 14 ]

AloxE3 parece ser responsable de la formación de hepoxilinas A y/o B a partir de 12 R -HpETE en los fluidos espinales de ratas [ 15 ] y se propone que ALOXE3 es responsable de la formación de estas hepoxilinas en varios tejidos humanos [ 12 ] [ 16 ] aunque la presencia y actividad de ALOXE3 en muchos de estos tejidos formadores de hepoxilina aún no se ha demostrado.

La Aloxe3 espinal, aparentemente a través de su capacidad para producir hepoxilinas, parece ser responsable de la hiperalgesia que acompaña a la inflamación en ratas. [ 15 ]

Aloxe3 parece ser necesario y suficiente para la diferenciación de células fibroblásticas 3T3-L1 de ratón en adipocitos (es decir, células grasas); la función de Aloxe3 en esta diferenciación parece ser su metabolismo de 12 R -HpETE en hepoxilinas A3 o B3 que activan directamente el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas, el cual a su vez inicia la expresión de genes de diferenciación de adipocitos. [ 17 ]

Importancia clínica

Eritrodema ictiosiforme congénito

Las deleciones de los genes Alox12b o Aloxe3 por eliminación genética en ratones causan una enfermedad cutánea escamosa congénita que se caracteriza por una función de barrera de agua de la piel muy reducida y otras características que se encuentran en la enfermedad autosómica recesiva no ampollosa eritrodermia ictiosiforme congénita (ARCI) de los humanos.; [ 13 ] las mutaciones recesivas homocigotas deletéreas en ALOXE3 o ALOX12B son igualmente causas, aunque raras, de esta enfermedad congénita en humanos. [ 18 ] [ 19 ] ARCI se refiere a la ictiosis congénita no sindrómica (es decir, no asociada con otros signos o síntomas) que incluye la ictiosis de tipo arlequín , la ictiosis lamelar y la eritrodermia ictiosiforme congénita . [ 10 ] ARCI tiene una incidencia de aproximadamente 1/200 000 en poblaciones europeas y norteamericanas; Cuarenta mutaciones diferentes en los genes ALOX12B y trece mutaciones diferentes en los genes ALOXE3 representan aproximadamente el 10 % de los casos de ARCI; estas mutaciones son homocigotas recesivas (véase Dominancia (genética) ), causan una pérdida total de la función de ALOX12B o ALOXE3 (véase mutaciones ) y pueden estar asociadas con cualquiera de las tres formas citadas de la enfermedad. [ 10 ] [ 20 ]

hepoxilina sintasa

En ratones que carecen de actividad de Aloxe3 debido a la eliminación del gen Alox3 , los niveles en la piel de hepoxilinas A3 y B3, así como sus metabolitos, trioxilinas A3 y B3, se reducen considerablemente. [ 12 ] [ 21 ] Además, se ha implicado a Aloxe3 de rata en la producción de hepoxilina B3 en estudios que transfectaron su gen en células HEK 293 cultivadas y de manera similar en la producción de hepoxilina B3 inducida por inflamación en la columna vertebral de ratas, así como en la percepción del dolor (es decir, alodinia ) por estos animales utilizando estudios de inhibición farmacológica y de eliminación de genes basados ​​en siRNA . [ 15 ] Finalmente, las células de piel humana cultivadas, que son ricas en ALOXE3, convierten fácilmente el ácido araquidónico, así como el ácido 12 S -hidroperoxi-eicosatetraenoico en hepoxilina B3; Esta producción, en consonancia con el mayor contenido de ALOXE3, es mucho mayor en las células de la piel aisladas de sujetos con psoriasis . [ 10 ] [ 12 ] Estos resultados sugieren que ALOXE3 y sus ortólogos contribuyen en gran medida a la actividad de la hepoxilina sintasa responsable de producir hepoxilinas bioactivas (véase hepoxilina ) en la piel y otros tejidos ricos en ALOXE3/ortólogos de mamíferos, posiblemente incluyendo a los humanos.

ALOXE3 puede ser un efector clave de la respuesta terapéutica al ayuno. La expresión de ALOXE3 específicamente en hepatocitos (células parenquimáticas del hígado) retrasa el aumento de peso y la esteatosis hepática (hígado graso) en ratones obesos alimentados con una dieta alta en grasas y azúcares, y en el ratón db/db , que come en exceso debido a una mutación en el receptor de leptina . [ 22 ] [ 23 ] En estos ratones, la sobreexpresión de ALOXE3 estimula una termogénesis basal más alta y corta el vínculo entre la obesidad y la resistencia a la insulina . [ 22 ] [ 23 ] Algunos de estos efectos se recapitulan cuando ALOXE3 es activado por el alcohol de azúcar trehalosa y su análogo resistente a la degradación, lactotrehalosa. [ 22 ] [ 23 ] El mecanismo parece ser a través de la síntesis del eicosanoide 12-KETE por ALOXE3 en los hepatocitos, que actúa como ligando para el receptor nuclear sensibilizador a la insulina, el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-γ), el objetivo de la clase de fármacos para la diabetes tiazolidinedionas . [ 22 ] Una advertencia sobre la relevancia humana de estos hallazgos es que se encontró que los humanos con niveles elevados de trehalosa en su suero tenían un riesgo elevado de desarrollar diabetes. [ 24 ]

Otras posibles implicaciones clínicas

La distribución de ALOXE3 sugiere que esta lipoxigenasa podría desempeñar funciones no solo en la piel, sino también en otros tejidos. Es posible que las actividades de percepción del dolor y diferenciación de adipocitos de Aloxe3 observadas en roedores también se presenten en humanos.

Toxicidad

La administración intrauterina de eLox3 a ratones en el día 14,5 de gestación provocó restricción del crecimiento fetal y muerte intrauterina, aparentemente debido a un efecto fuertemente negativo sobre el desarrollo placentario.

Referencias

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Lecturas adicionales

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