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Araquidonato 5-lipoxigenasa

La araquidonato 5-lipoxigenasa , también conocida como ALOX5 , 5-lipoxigenasa , 5-LOX o 5-LO , es una enzima que contiene hierro no hemo (EC 1.13.11.34) y que en humanos está co...

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La araquidonato 5-lipoxigenasa , también conocida como ALOX5 , 5-lipoxigenasa , 5-LOX o 5-LO , es una enzima que contiene hierro no hemo (EC 1.13.11.34) y que en humanos está codificada por el gen ALOX5 . [ 1 ] La araquidonato 5-lipoxigenasa pertenece a la familia de enzimas lipoxigenasas . Transforma los ácidos grasos esenciales ( AGE ) en leucotrienos y en una amplia gama de otros productos biológicamente activos. ALOX5 es actualmente un objetivo para la intervención farmacológica en diversas enfermedades.

Gene

El gen ALOX5 , que ocupa 71,9 kilobases ( kb) en el cromosoma 10 (todas las demás lipoxigenasas humanas se agrupan en el cromosoma 17), está compuesto por 14 exones divididos por 13 intrones que codifican la proteína ALOX5 madura de 78 kilodaltons (kDa), compuesta por 673 aminoácidos. La región promotora del gen ALOX5 contiene 8 cajas GC , pero carece de cajas TATA o CAT , por lo que se asemeja a los promotores de genes constitutivos típicos . Cinco de las 8 cajas GC están dispuestas en tándem y son reconocidas por los factores de transcripción Sp1 y Egr-1 . Un nuevo sitio de unión a Sp1 se encuentra cerca del sitio principal de inicio de la transcripción (posición -65); una región central rica en GC que incluye los sitios Sp1/Egr-1 podría ser crucial para la actividad basal del promotor 5-LO. [ 2 ]

Expresión

Las células involucradas principalmente en la regulación de la inflamación , la alergia y otras respuestas inmunes , por ejemplo, neutrófilos , eosinófilos , basófilos , monocitos , macrófagos , mastocitos , células dendríticas y linfocitos B expresan ALOX5 . Las plaquetas , las células T y los eritrocitos son ALOX5-negativos. En la piel, las células de Langerhans expresan fuertemente ALOX5. Los fibroblastos , las células del músculo liso y las células endoteliales expresan bajos niveles de ALOX5. [ 2 ] [ 3 ] La regulación positiva de ALOX5 puede ocurrir durante la maduración de los leucocitos y en neutrófilos humanos tratados con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y luego estimulados con agentes fisiológicos.

La expresión aberrante de LOX5 se observa en varios tipos de tumores cancerosos humanos in vivo, así como en varios tipos de líneas celulares cancerosas humanas in vitro; estos tumores y líneas celulares incluyen los de páncreas, próstata y colon. Los productos de ALOX5, en particular el ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y el ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , promueven la proliferación de estas líneas celulares tumorales con expresión aberrante de ALOX5, lo que sugiere que ALOX5 actúa como un factor pro-maligno para ellas y, por extensión, para sus tumores de origen. [ 2 ]

Estudios con células humanas cultivadas han revelado la existencia de un gran número de variantes de empalme del ARNm de ALOX5 debido al empalme alternativo . Aún no se han definido las consecuencias fisiológicas y/o patológicas de este empalme. Sin embargo, en un estudio se demostró que los tumores cerebrales humanos expresaban tres variantes de empalme del ARNm (2,7, 3,1 y 6,4 kb) además de la  variante completa de 8,6 lb; la abundancia de estas variantes se correlacionó con la malignidad de los tumores, lo que sugiere que podrían desempeñar un papel en su desarrollo. [ 2 ]

Bioquímica

La ALOX5 humana es una proteína soluble y monomérica que consta de 673 aminoácidos con un peso molecular de ~78 kDa . Estructuralmente, la ALOX5 posee: [ 3 ] [ 4 ]

  • Un dominio catalítico C-terminal (residuos 126–673)
  • Un dominio N-terminal similar a C2 que promueve su unión a sustratos ligando, Ca 2+ , membranas fosfolipídicas celulares, proteína similar a la coactina ( COL1 ) y proteína Dicer.
  • Un dominio PLAT dentro de su dominio similar a C2; este dominio, por analogía con otras proteínas que contienen dominios PLAT, puede funcionar como una tapa móvil sobre el sitio de unión al sustrato de ALOX5.
  • Un sitio de unión para el trifosfato de adenosina (ATP); el ATP es crucial para la actividad metabólica de ALOX5.
  • Una región rica en prolina (residuos 566-577), a veces denominada dominio de unión a SH3, que promueve su unión a proteínas con dominios SH3 como Grb2 y, por lo tanto, puede vincular la regulación de la enzima con los receptores de tirosina quinasa .

La enzima posee dos actividades catalíticas como lo ilustra su metabolismo del ácido araquidónico . La actividad dioxigenasa de ALOX5 agrega un residuo de hidroperoxilo (es decir, HO 2 ) al ácido araquidónico (es decir, ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico) en el carbono 5 de su grupo 1,4 dieno (es decir, sus enlaces dobles 5 Z ,8 Z ) para formar ácido 5( S )-hidroperoxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, 5 S -HpETE). [ 5 ] El intermedio 5 S -HpETE puede ser liberado por la enzima y reducido rápidamente por las peroxidasas de glutatión celulares a su alcohol correspondiente, ácido 5( S )-hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, 5-HETE ), o, alternativamente, metabolizado aún más por la actividad epoxidasa de ALOX5 (también denominada LTA4 sintasa) que convierte 5 S -HpETE en su epóxido , ácido 5 S ,6 S -hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico (es decir, LTA4 ). [ 6 ] Luego, el LTA4 es procesado por una enzima soluble separada, la hidrolasa de leucotrieno-A4 , para formar el producto dihidroxilado, ácido leucotrieno B4 (LTB4, es decir, ácido 5 S ,12 R -dihidroxi-5 S ,6 Z ,8 E , 10 E ,12 R ,14 Z -eicosatetraenoico) o por la sintasa LTC4 o la glutatión S-transferasa microsomal 2 ( MGST2 ), que unen el azufre del residuo tio (es decir SH) de la cisteína en el tripéptido glutamato - cisteína - glicina al carbono 6 del LTA4 formando así LTC4 (es decir, ácido 5 S -hidroxi,6 R -(S-glutatiónil)-7 E ,9 E ,11 Z ,14 Z -eicosatetraenoico). Los residuos de Glu y Gly de LTC4 pueden ser eliminados paso a paso por la gamma-glutamiltransferasa y una dipeptidasa para formar secuencialmenteLTD4 y LTE4 . [ 4 ] [ 7 ] En diversos grados, los otros sustratos PUFA de ALOX5 siguen vías metabólicas similares para formar productos análogos.

Las enzimas Alox5 de mamíferos subhumanos, como las de los roedores, parecen tener, al menos en general, estructuras, distribuciones, actividades y funciones similares a las de la ALOX5 humana. Por lo tanto, los estudios con modelos de Alox5 en roedores parecen ser valiosos para definir la función de ALOX5 en humanos (véase Lipoxigenasa §  Lipoxigenasas de ratón ).

Regulación

ALOX5 existe principalmente en el citoplasma y el nucleoplasma de las células. Tras la estimulación celular, ALOX5: a) puede ser fosforilada en las serinas 663, 523 y/o 271 por las quinasas de proteínas activadas por mitógenos , la quinasa S6 , la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C , Cdc2 y/o una proteína quinasa dependiente de Ca2 + /calmodulina; b) se desplaza para unirse a los fosfolípidos en la membrana nuclear y, probablemente, en la membrana del retículo endoplasmático ; c) es capaz de aceptar ácidos grasos sustrato que le presenta la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), que está incrustada en estas membranas; y d) de este modo se vuelve apta para una alta actividad metabólica. Estos eventos, junto con los aumentos en los niveles de Ca2 + citosólico , que promueven la translocación de ALOX5 desde el citoplasma y el nucleoplasma a las membranas citadas, son inducidos por la estimulación celular, como la causada por factores quimiotácticos en los leucocitos. Los aumentos en el Ca2 + citosólico , el movimiento de ALOX5 hacia las membranas y la interacción de ALOX5 con FLAP son críticos para la activación fisiológica de la enzima. [ 3 ] Las fosforilaciones de serina 271 y 663 no parecen alterar la actividad de ALOX5. La fosforilación de serina 523 (que es llevada a cabo por PKA) inactiva totalmente la enzima e impide su localización nuclear; los estímulos que hacen que las células activen PKA pueden, por lo tanto, bloquear la producción de metabolitos de ALOX5. [ 4 ] [ 8 ]

Además de su activación, ALOX5 debe acceder a sus sustratos de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), que comúnmente se unen mediante un enlace éster a la posición sn 2 de los fosfolípidos de membrana , para formar productos biológicamente activos. Esto se logra mediante una gran familia de enzimas fosfolipasa A2 (PLA 2 ). El conjunto citosólico de PLA 2 (es decir, cPLA 2 s) de enzimas PLA 2 (véase Fosfolipasa A2 §  Fosfolipasas A2 citosólicas (cPLA2) ) en particular media muchos casos de liberación de AGPI inducida por estímulos en células inflamatorias. Por ejemplo, los factores quimiotácticos estimulan a los neutrófilos humanos para aumentar el Ca 2+ citosólico, lo que desencadena que las cPLA 2 s, en particular la isoforma α (cPLA 2 α ), se muevan desde su residencia normal en el citosol a las membranas celulares. Esta estimulación del factor quimiotáctico provoca simultáneamente la activación de las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK), que a su vez estimulan la actividad de la cPLA2α mediante su fosforilación en la serina 505 (otros tipos celulares pueden activar esta u otras isoformas de cPLA2 utilizando otras quinasas que las fosforilan en diferentes residuos de serina). Estos dos eventos permiten que las cPLA2 liberen los PUFA esterificados a los fosfolípidos de membrana a la FLAP, que luego los presenta a la ALOX5 para su metabolismo. [ 9 ] [ 10 ]

Se sabe que otros factores regulan la actividad de ALOX5 in vitro, pero no se han integrado completamente en su activación fisiológica durante la estimulación celular. ALOX5 se une a la proteína de unión a actina F , proteína similar a la coactina. Según estudios in vitro, esta unión proteica sirve para estabilizar ALOX5 actuando como chaperona (proteína) o andamio, evitando así la inactivación de la enzima para promover su actividad metabólica; dependiendo de circunstancias como la presencia de fosfolípidos y niveles de Ca 2+ ambiental , esta unión también altera los niveles relativos de productos hidroperoxi versus epóxido (ver sección de ácido araquidónico más adelante) producidos por ALOX5. [ 3 ] [ 4 ] La unión de ALOX5 a las membranas, así como su interacción con FLAP, también hacen que la enzima altere sus niveles relativos de producción de hidroperoxi versus epóxido, en estos casos favoreciendo la producción de los productos epóxido. [ 4 ] La presencia de ciertos diacilgliceroles como 1-oleoil-2-acetil- sn- glicerol, 1-hexadecil-2-acetil- sn- glicerol y 1- O -hexadecil-2-acetil- sn- glicerol , y 1,2-dioctanoil- sn- glicerol pero no 1-estearoil-2-araquidonil- sn -glicerol aumenta la actividad catalítica de ALOX5 in vitro. [ 4 ]

Sustratos, metabolitos y actividades de los metabolitos

La enzima ALOX5 metaboliza diversos ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6, transformándolos en una amplia gama de productos con actividades biológicas variables y, en ocasiones, opuestas. A continuación, se presenta una lista de estos sustratos, junto con sus principales metabolitos y sus actividades metabólicas.

ácido araquidónico

La ALOX5 metaboliza el ácido graso omega-6 , ácido araquidónico (AA, es decir, ácido 5Z ,8Z , 11Z , 14Z - eicosatetraenoico ), a ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico ( 5-HpETE ), que luego se convierte rápidamente en productos fisiológica y patológicamente importantes. Las peroxidasas de glutatión (GPX) celulares ubicuas reducen el 5-HpETE a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ( 5-HETE ); el 5-HETE puede ser metabolizado posteriormente por la 5-hidroxieicosanoide deshidrogenasa (5-HEDH) a ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE). Alternativamente, la actividad intrínseca de ALOX5 puede convertir 5-HpETE en su epóxido 5,6, leucotrieno A4 LTA4 , que luego se convierte rápidamente en leucotrieno B4 ( LTB4 ) por la hidrolasa de leucotrieno-A4 (LTA4H) o en leucotrieno C4 ( LTC4 ) por la sintasa de LTC4 (LTC4S); LTC4 sale de sus células de origen a través del transportador MRP1 (ABCC1) y se convierte rápidamente en LTD4 y luego en LTE4 ) por enzimas gamma-glutamiltransferasa y peptidasa dipeptidasa unidas a la superficie celular. En otra vía, ALOX5 puede actuar en serie con una segunda enzima lipoxigenasa, ALOX15 , para metabolizar AA en lipoxina A4 (LxA4) y LxB4 (ver Mediadores pro-resolutivos especializados §  Lipoxinas ). [ 3 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Las GPX, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 y las peptidasas de la superficie celular pueden actuar de manera similar sobre los metabolitos derivados de ALOX5 de otros PUFA.

LTB4 , 5-HETE y 5-oxo-ETE pueden contribuir a la respuesta inmune innata como factores quimiotácticos de leucocitos , es decir, reclutan y activan aún más los neutrófilos y monocitos circulantes en la sangre hacia sitios de invasión microbiana, lesión tisular y cuerpos extraños. Sin embargo, cuando se producen en exceso, pueden contribuir a una amplia gama de respuestas inflamatorias patológicas (5-HETE y LTB4). El 5-oxo-ETE es un factor quimiotáctico particularmente potente y activador de eosinófilos y, por lo tanto, puede contribuir a reacciones alérgicas y enfermedades basadas en eosinófilos. [ 4 ] [ 14 ] Estos metabolitos también pueden contribuir a la progresión de ciertos cánceres como los de próstata, mama, pulmón, ovario y páncreas. ALOX5 puede estar sobreexpresado en algunos de estos cánceres; el 5-oxo-ETE y, en menor medida, el 5-HETE estimulan la proliferación de líneas celulares humanas derivadas de estos cánceres; y la inhibición farmacológica de ALOX5 en estas líneas celulares humanas provoca su muerte por apoptosis . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] También se ha demostrado que ALOX5 y su metabolito LTB4, así como los receptores BLT1 y BLT2 de este metabolito , promueven el crecimiento de varios tipos de líneas celulares de cáncer humano en cultivo. [ 19 ] [ 20 ]

LTC4 , LTD4 y LTE4 contribuyen a reacciones alérgicas de las vías respiratorias como el asma , ciertas reacciones de hipersensibilidad no alérgicas de las vías respiratorias y otras enfermedades pulmonares que implican broncoconstricción al contraer estas vías respiratorias y promover en ellas la inflamación, la permeabilidad microvascular y la secreción de moco; asimismo, contribuyen a diversas reacciones alérgicas y no alérgicas que incluyen rinitis , conjuntivitis y urticaria . [ 3 ] Se ha demostrado que algunos de estos péptidos-leucotrienos promueven el crecimiento de líneas celulares cultivadas de cáncer de mama humano y leucemia linfocítica crónica, lo que sugiere que ALOX5 puede contribuir a la progresión de estas enfermedades. [ 19 ]

LxA4 y LxB4 pertenecen a la clase de mediadores pro-resolutivos especializados, metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados. Se forman posteriormente a los factores quimiotácticos derivados de ALOX5 en la respuesta inflamatoria y se cree que limitan o resuelven estas respuestas, por ejemplo, inhibiendo la entrada de leucocitos circulantes en los tejidos inflamados, inhibiendo la acción proinflamatoria de los leucocitos, promoviendo su salida de los sitios de inflamación y estimulando la apoptosis de los leucocitos (véase Mediadores pro-resolutivos especializados y Lipoxina ). [ 11 ]

ácido de Mead

El ácido mead (es decir, ácido 5 Z ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico) es idéntico al AA excepto que tiene un enlace simple en lugar de doble entre su carbono 14 y 15. ALOX5 metaboliza el ácido mead a análogos de la serie 3 (es decir, que contienen 3 enlaces dobles) de sus metabolitos AA de la serie 4, a saber, ácido 5( S )-hidroxi-6 E ,8 Z ,11 Z -eicosatrienoico (5-HETrE), ácido 5-oxo-6,8,11-eicosatrienoico (5-oxo-ETrE), LTA3 y LTC3; dado que LTA3 inhibe la hidrolasa de LTA, las células que metabolizan el ácido mead producen relativamente poco LTB3 y se les bloquea la metabolización del ácido araquidónico a LTB4. Por otro lado, el 5-oxo-ETrE es casi tan potente como el 5-oxo-ETE como factor quimiotáctico de eosinófilos y, por lo tanto, puede contribuir al desarrollo de respuestas alérgicas fisiológicas y patológicas. [ 12 ] Presumiblemente, las mismas vías metabólicas que siguen a ALOX5 en la metabolización del ácido araquidónico a los metabolitos de la serie 4 actúan igualmente sobre el ácido mead para formar estos productos.

ácido eicosapentaenoico

ALOX5 metaboliza el ácido graso omega-3 , ácido eicosapentaenoico (EPA, es decir, ácido 4 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -eiosapentaenoico), a ácido 5-hidroperoxi-eicosapentaenoico que luego se convierte en productos de la serie 5 que son estructuralmente análogos a sus contrapartes de ácido araquidónico, a saber, ácido 5-hidroxi-eicosapentaenoico (5-HEPE), ácido 5-oxo-eicosapentaenoico (5-oxo-HEPE), LTB5, LTC5, LTD5 y LTE5. [ 4 ] [ 21 ] Presumiblemente, las mismas vías metabólicas que siguen a ALOX5 en la metabolización del ácido araquidónico a los metabolitos de la serie 4 también actúan sobre el EPA para formar estos productos de la serie 5. ALOX5 también coopera con otras enzimas lipoxigenasa, ciclooxigenasa o citocromo P450 en vías metabólicas en serie para metabolizar el EPA en resolvinas de la serie E (véase Mediadores pro-resolutivos especializados §  Resolvinas derivadas del EPA para obtener más detalles sobre este metabolismo), a saber, resolvina E1 (RvE1) y RvE2. [ 22 ] [ 23 ]

5-HEPE, 5-oxo-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5 y LTE5 son generalmente menos potentes para estimular células y tejidos que sus homólogos derivados del ácido araquidónico; dado que su producción está asociada con una producción reducida de sus homólogos derivados del ácido araquidónico, pueden servir indirectamente para reducir las actividades proinflamatorias y proalérgicas de sus homólogos derivados del ácido araquidónico. [ 4 ] [ 21 ] RvE1 y ReV2 son mediadores pro-resolutivos especializados que contribuyen a la resolución de la inflamación y otras reacciones. [ 23 ]

ácido docosahexaenoico

ALOX5 actúa en serie con ALOX15 para metabolizar el ácido graso omega 3, ácido docosahexaenoico (DHA, es decir, ácido 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoico), a resolvinas de la serie D (véase Mediadores pro - resolutivos especializados § Resolvinas derivadas de DHA para obtener  más detalles sobre este metabolismo). [ 23 ] [ 24 ]

Las resolvinas de la serie D (es decir, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5 y AT-RVD6) son mediadores pro-resolutivos especializados que contribuyen a la resolución de la inflamación, promueven la curación de los tejidos y reducen la percepción del dolor basado en la inflamación. [ 23 ] [ 24 ]

Estudios transgénicos

Estudios en sistemas animales modelo que eliminan o sobreexpresan el gen Alox5 han dado resultados aparentemente paradójicos. En ratones, por ejemplo, la sobreexpresión de Alox5 puede disminuir el daño causado por algunos tipos de patógenos invasores, pero aumentar el daño causado por otros . Esto podría ser un reflejo de la variedad de metabolitos producidos por la enzima Alox5, algunos de los cuales poseen actividades opuestas, como los factores quimiotácticos proinflamatorios y los mediadores pro-resolutivos especializados antiinflamatorios. Las funciones de Alox5 y, presumiblemente, de la ALOX5 humana, pueden variar ampliamente dependiendo de: los agentes que estimulan su actividad; los tipos de metabolitos que forman; los tejidos específicos que responden a estos metabolitos; el momento (por ejemplo, temprano o tardío) en que se realizan las observaciones; y muy probablemente otros factores.

Los ratones knockout del gen Alox5 son más susceptibles al desarrollo y las complicaciones patológicas de la infección experimental con Klebsiella pneumoniae , Borrelia burgdorferi y Paracoccidioides brasiliensis . [ 8 ] [ 25 ] En un modelo de sepsis inducida por perforación del ciego , los ratones knockout del gen ALOX5 exhibieron una disminución en el número de neutrófilos y un aumento en el número de bacterias que se acumularon en su peritoneo . [ 26 ] Por otro lado, los ratones knockout del gen ALOX5 demuestran una mayor resistencia y una patología reducida a la infección por Brucella abortus [ 27 ] y, al menos en su fase aguda, a la infección por Trypanosoma cruzi . [ 28 ] Además, los ratones Alox5 -null exhiben un componente inflamatorio empeorado, una falla en la resolución de las respuestas relacionadas con la inflamación y una supervivencia reducida en modelos experimentales de enfermedad por virus sincitial respiratorio , enfermedad de Lyme , enfermedad por Toxoplasma gondii y lesión corneal . Estos estudios indican que Alox5 puede desempeñar una función protectora, presumiblemente mediante la generación de metabolitos como factores quimiotácticos que movilizan el sistema inmunitario innato . Sin embargo, la supresión de la inflamación también parece ser una función de Alox5, presumiblemente mediante la contribución a la producción de mediadores pro-resolutivos especializados (SPM) antiinflamatorios , al menos en ciertos sistemas modelo de inflamación en roedores. Estos estudios genéticos permiten que ALOX5, junto con los factores quimiotácticos y los SPM que contribuye a producir, pueda desempeñar funciones proinflamatorias y antiinflamatorias opuestas similares en humanos. [ 22 ] [ 29 ]

Los ratones knock-out del gen Alox5 exhiben un aumento en el volumen del tumor pulmonar y metástasis hepática de células de carcinoma pulmonar de Lewis que fueron implantadas directamente en sus pulmones; este resultado difiere de muchos estudios in vitro que implicaron a ALOX5 humano junto con ciertos de sus metabolitos con la promoción del crecimiento de células cancerosas en que encuentra que Alox5 de ratón y, tal vez, ciertos de sus metabolitos inhiben el crecimiento de células cancerosas. Los estudios en este modelo sugieren que Alox5, actuando a través de uno o más de sus metabolitos, reduce el crecimiento y la progresión del carcinoma de Lewis al reclutar células T cooperadoras CD4+ inhibidoras del cáncer y células T citotóxicas CD8+ a los sitios de implantación. [ 30 ] Esta notable diferencia entre los estudios in vitro humanos e in vivo de ratones puede reflejar diferencias de especies, diferencias in vitro versus in vivo, o diferencias del tipo de célula cancerosa en la función de ALOX5/Alox5.

Importancia clínica

Inflamación

Los estudios implican a ALOX5 en la contribución a la inmunidad innata al contribuir al aumento de las respuestas inflamatorias a una amplia gama de enfermedades:

Sin embargo, ALOX5 también contribuye al desarrollo y la progresión de respuestas inflamatorias excesivas y crónicas, tales como:

(véase Inflamación §  Trastornos ).

Estas funciones duales probablemente reflejan la capacidad de ALOX5 para formar: a) el potente factor quimiotáctico LTB4, y posiblemente también el factor quimiotáctico más débil 5S - HETE, que sirven para atraer y activar células inductoras de inflamación como leucocitos circulantes, macrófagos tisulares y células dendríticas ; y b) la subfamilia de lipoxinas y resolvinas de SPM, que tienden a inhibir estas células, así como las respuestas inflamatorias generales. [ 8 ] [ 31 ] [ 32 ]

Alergia

ALOX5 contribuye al desarrollo y la progresión de alergias y reacciones inflamatorias alérgicas , así como a enfermedades como:

Esta actividad refleja la formación de a) LTC4, LTD4 y LTE4 que promueven la permeabilidad vascular, contraen el músculo liso de las vías respiratorias y perturban estos tejidos, y b) LTB4 y posiblemente 5-oxo-ETE que son factores quimiotácticos y activadores del tipo celular que promueve dichas reacciones, el eosinófilo . [ 8 ] [ 14 ] El 5-oxo-ETE y, en menor medida, el 5 S -HETE, también actúan sinérgicamente con otro mediador proalérgico, el factor activador de plaquetas , para estimular y activar los eosinófilos. [ 14 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

Reacciones de hipersensibilidad

ALOX5 contribuye a las reacciones de hipersensibilidad no alérgicas a los AINE del sistema respiratorio y la piel , tales como:

También puede contribuir a las respuestas de hipersensibilidad del sistema respiratorio al aire frío y posiblemente incluso a las bebidas alcohólicas. Es probable que estas respuestas patológicas involucren los mismos metabolitos formados por ALOX5 que los que promueven las reacciones alérgicas. [ 13 ] [ 8 ] [ 36 ]

Fármacos inhibidores de ALOX5

Los estudios de tejidos, modelos animales y estudios genéticos en animales y humanos citados anteriormente implican a ALOX5 en una amplia gama de enfermedades:

(véase Inflamación §  Trastornos )

Sin embargo, el uso clínico de fármacos que inhiben la ALOX5 para tratar cualquiera de estas enfermedades solo ha tenido éxito con Zileuton, junto con su presentación de liberación controlada, Zileuton CR.

Zileuton está aprobado en EE. UU. para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma alérgica; también se utiliza para tratar reacciones crónicas no alérgicas como las reacciones pulmonares, nasales y conjuntivales no alérgicas inducidas por AINE, así como el asma inducida por el ejercicio. Zileuton ha mostrado algunos efectos beneficiosos en ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis. [ 8 ] [ 37 ] Zileuton se encuentra actualmente en un estudio de fase II para el tratamiento del acné vulgar (acné facial inflamatorio leve a moderado) y un estudio de fase I (véase Ensayo clínico §  Fases ) que lo combina con imatinib para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica . [ 38 ] [ 39 ] Zyleuton y zileuton CR causan elevaciones de las enzimas hepáticas en el 2 % de los pacientes; por lo tanto, ambos fármacos están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes de las enzimas hepáticas superiores a tres veces el límite superior de la normalidad. Se debe evaluar la función hepática antes de iniciar cualquiera de estos fármacos, mensualmente durante los primeros 3 meses, cada 2-3 meses durante el resto del primer año y periódicamente a partir de entonces; además, el zileutón tiene un perfil farmacológico bastante desfavorable (véase Zileutón §  Contraindicaciones y advertencias ). [ 38 ] Dadas estas deficiencias, se están estudiando otros fármacos dirigidos a ALOX5.

Flavocoxid es una mezcla patentada de bioflavonoides purificados derivados de plantas, que incluye baicalina y catequinas . Inhibe la COX-1, la COX-2 y la ALOX5 in vitro y en modelos animales. Flavocoxid ha sido aprobado para su uso como alimento médico en los Estados Unidos desde 2004 y está disponible con receta médica para el tratamiento de la osteoartritis crónica en comprimidos de 500 mg bajo el nombre comercial Limbrel. Sin embargo, en ensayos clínicos se observaron elevaciones de las enzimas hepáticas séricas en hasta el 10 % de los pacientes tratados con flavocoxid, aunque las elevaciones superiores a tres veces el límite superior de la normalidad se presentaron solo en el 1-2 % de los receptores. Desde su lanzamiento, se han reportado varios casos de daño hepático agudo clínicamente evidente atribuidos a flavocoxid. [ 40 ]

Setileuton (MK-0633) ha completado un ensayo clínico de fase II para el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la aterosclerosis (NCT00404313, NCT00418613 y NCT00421278, respectivamente). [ 38 ] [ 41 ] PF-4191834 [ 42 ] ha completado estudios de fase II para el tratamiento del asma (NCT00723021). [ 38 ]

La hiperforina , un componente activo de la hierba hipérico , es activa a concentraciones micromolares en la inhibición de ALOX5. [ 43 ] La indirubina-3'-monoxima, un derivado del alcaloide natural indirubina , también se describe como un inhibidor selectivo de ALOX5 eficaz en una variedad de sistemas modelo libres de células y basados ​​en células. [ 44 ] Además, la curcumina , un componente de la cúrcuma , es un inhibidor de 5-LO según lo definido por estudios in vitro de la enzima. [ 45 ]

Se ha descubierto que el ácido acetil-ceto-beta-boswélico ( AKBA ) , uno de los ácidos boswélicos bioactivos presentes en Boswellia serrata (incienso indio), inhibe la 5-lipoxigenasa. La boswellia reduce el edema cerebral en pacientes irradiados por tumores cerebrales, y se cree que esto se debe a la inhibición de la 5-lipoxigenasa. [ 46 ] [ 47 ]

Si bien solo un fármaco inhibidor de ALOX5 ha demostrado ser útil para el tratamiento de enfermedades humanas, otros fármacos que actúan en etapas posteriores de la vía iniciada por ALOX5 se utilizan clínicamente. Montelukast , zafirlukast y pranlukast son antagonistas del receptor de cisteinil leucotrieno 1 , que contribuye a mediar las acciones de LTC4, LTD4 y LTE4. Estos fármacos se utilizan comúnmente como profilaxis y tratamiento crónico del asma y la rinitis alérgicas y no alérgicas [ 3 ] y también pueden ser útiles para tratar la apnea del sueño adquirida en la infancia debida a hipertrofia adenotonsilar (véase Miopatía no inflamatoria adquirida §  Dieta y miopatía inducida por traumatismos ). [ 48 ]

Hasta la fecha, sin embargo, ni los inhibidores de la síntesis de LTB4 (es decir, los bloqueadores de la hidrolasa ALOX5 o LTA4) ni los inhibidores de los receptores de LTB4 (BLT1 y BLT2) han demostrado ser fármacos antiinflamatorios eficaces. Además, los bloqueadores de la síntesis de LTC4, LTD4 y LTE4 (es decir, los inhibidores de ALOX5), así como los antagonistas de los receptores de LTC4 y LTD4, han demostrado ser inferiores a los corticosteroides como monoterapia para el asma persistente, particularmente en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias. Como segundo fármaco añadido a los corticosteroides, los inhibidores de los leucotrienos parecen ser inferiores a los agonistas beta2-adrenérgicos en el tratamiento del asma. [ 49 ]

Genética humana

ALOX5 contribuye a la formación de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) que pueden promover (por ejemplo, los leucotrienos, 5-oxo-ETE) pero también a la de metabolitos que inhiben (es decir, lipoxinas, resolvinas) enfermedades. En consecuencia, una determinada anomalía en la expresión o actividad de ALOX5, debida a variaciones en su gen, puede promover o suprimir la inflamación, dependiendo de las funciones relativas que estos metabolitos opuestos desempeñen en la regulación del tipo específico de reacción examinada. Además, las reacciones tisulares relacionadas con ALOX5 estudiadas hasta la fecha están influenciadas por múltiples variables genéticas, ambientales y del desarrollo que pueden afectar las consecuencias de las anomalías en la expresión o función de ALOX5. Por consiguiente, las anomalías en el gen ALOX5 pueden variar según la población y los individuos estudiados.

Asma alérgica

El promotor corriente arriba en el gen ALOX5 humano posee comúnmente cinco repeticiones GGGCCGG que se unen al factor de transcripción Sp1 y, por lo tanto, aumentan la transcripción del gen ALOX5. Las variantes homocigotas para esta región promotora de cinco repeticiones en un estudio de 624 niños asmáticos en Ankara, Turquía, tenían muchas más probabilidades de tener asma grave . Estas variantes están asociadas con niveles reducidos de ALOX5, así como con una producción reducida de LTC4 en sus eosinófilos. [ 50 ] Estos datos sugieren que ALOX5 puede contribuir a atenuar la gravedad del asma, posiblemente mediante la metabolización de PUFA en mediadores pro-resolutivos especializados . [ 51 ] Las diferencias de polimorfismo de un solo nucleótido en los genes que promueven la actividad de ALOX5 (es decir, la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa ), metabolizan el producto inicial de ALOX5, 5 S -HpETE, a LTB4 (es decir, la hidrolasa de leucotrieno-A4 ), o son los receptores celulares responsables de mediar las respuestas celulares a los productos posteriores de ALOX, LTC4 y LTD4 (es decir, CYSLTR1 y CYSLTR2 ) se han asociado con la presencia de asma en estudios de poblaciones individuales. Estos estudios sugieren que las variantes genéticas pueden desempeñar un papel, aunque relativamente menor, en la susceptibilidad general al asma alérgica. [ 50 ]

Reacciones no alérgicas inducidas por AINE

La aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden causar enfermedades exacerbadas por AINE (N-ERD). Estas se han clasificado recientemente en 5 grupos, 3 de los cuales no son causados ​​por un mecanismo inmunitario clásico y son relevantes para la función de ALOX5: 1) Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (NERD), es decir, síntomas de obstrucción de las vías respiratorias bronquiales, dificultad para respirar y/o congestión nasal / rinorrea que ocurren poco después de la ingestión de AINE en pacientes con antecedentes de asma y/o rinosinusitis ; 2) Enfermedad cutánea exacerbada por AINE (NECD), es decir, respuestas de ronchas y/o respuestas de angioedema que ocurren poco después de la ingestión de AINE en pacientes con antecedentes de urticaria crónica ; y 3) urticaria/angioedema inducido por AINE (NIUA) (es decir, ronchas y/o síntomas de angioedema que aparecen poco después de la ingestión de AINE en pacientes sin antecedentes de urticaria crónica ). [ 52 ] La variante genética de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen ALOX5 , ALOX5 -1708 G>A, está asociada con asma inducida por AINE en pacientes coreanos y tres variantes de SNP ALOX5, rs4948672, [ 53 ] rs1565096, [ 54 ] y rs7894352, [ 55 ] están asociadas con reacciones cutáneas inducidas por AINE en pacientes españoles. [ 33 ]

aterosclerosis

Los portadores de dos variaciones en el motivo de unión Sp1 de cinco repeticiones en tándem predominante (GGGCCGG) del promotor del gen ALOX5 en 470 sujetos (blancos no hispanos, 55,1%; hispanos, 29,6%; asiáticos o isleños del Pacífico, 7,7%; afroamericanos, 5,3%, y otros, 2,3%) se asociaron positivamente con la gravedad de la aterosclerosis , según lo evaluado mediante mediciones del grosor de la íntima-media carotídea. Los alelos variantes implicaron deleciones (una o dos) o adiciones (una, dos o tres) de motivos Sp1 al alelo de cinco motivos en tándem. [ 56 ]

Véase también

Inhibidor de la 5-lipoxigenasa del araquidonato

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  • Hammarberg T, Reddy KV, Persson B, Rådmark O (2002). "Unión de calcio a la 5-lipoxigenasa". En Honn KV, Marnett LJ, Nigam S, Dennis E, Serhan C (eds.). Eicosanoides y otros lípidos bioactivos en el cáncer, la inflamación y las lesiones por radiación, 5. Avances en medicina y biología experimental. Vol.  507. Springer. pp. 117–121 . doi : 10.1007/978-1-4615-0193-0_19 . ISBN  978-0-306-47283-1. PMID 12664574 . 
  • Ishii S, Noguchi M, Miyano M, Matsumoto T, Noma M (1992). "Estudios de mutagénesis sobre los residuos de aminoácidos implicados en la unión del hierro y la actividad de la 5-lipoxigenasa humana". Biochem. Biophys. Res. Commun . 182 (3): 1482– 1490. Bibcode : 1992BBRC..182.1482I . doi : 10.1016/0006-291X(92)91901-2 . PMID 1540191 . 
  • Nguyen T, Falgueyret JP, Abramovitz M, Riendeau D (1991). "Evaluación del papel de los residuos conservados de His y Met entre las lipoxigenasas mediante mutagénesis dirigida al sitio de la 5-lipoxigenasa humana recombinante" . J. Biol. Chem . 266 (32): 22057– 22062. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54744-X . PMID 1939225 . 
  • Hoshiko S, Rådmark O, Samuelsson B (1990). "Caracterización del promotor del gen de la 5-lipoxigenasa humana" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (23): 9073– 9077. Bibcode : 1990PNAS...87.9073H . doi : 10.1073 / pnas.87.23.9073 . PMC 55106. PMID 2251250 .  
  • Matsumoto T, Funk CD, Rådmark O, Höög JO, Jörnvall H, Samuelsson B (1988). "Clonación molecular y secuencia de aminoácidos de la 5-lipoxigenasa humana" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 85 (1): 26– 30. Bibcode : 1988PNAS...85...26M . doi : 10.1073/pnas.85.1.26 . PMC 279474. PMID 2829172 .  
  • Rouzer CA, Kargman S (1988). "Translocación de la 5-lipoxigenasa a la membrana en leucocitos humanos estimulados con el ionóforo A23187" . J. Biol. Chem . 263 (22): 10980–10988 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)38066-9 . PMID 3134355 . 
  • Dixon RA, Jones RE, Diehl RE, Bennett CD, Kargman S, Rouzer CA (1988). "Clonación del ADNc de la 5-lipoxigenasa humana" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 85 (2): 416– 420. Bibcode : 1988PNAS...85..416D . doi : 10.1073/pnas.85.2.416 . PMC 279559. PMID 3422434 .  
  • Jakobsson PJ, Shaskin P, Larsson P, Feltenmark S, Odlander B, Aguilar-Santelises M, Jondal M, Biberfeld P, Claesson HE (1995). "Estudios sobre la regulación y localización de la 5-lipoxigenasa en linfocitos B humanos" . Eur. J. Biochem . 232 (1): 37– 46. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20778.x . PMID 7556168 . 
  • Janssen-Timmen U, Vickers PJ, Wittig U, Lehmann WD, Stark HJ, Fusenig NE, Rosenbach T, Rådmark O, Samuelsson B, Habenicht AJ (1995). "Expresión de 5-lipoxigenasa en queratinocitos de piel humana en diferenciación" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 ( 15): 6966– 6970. Bibcode : 1995PNAS...92.6966J . doi : 10.1073/pnas.92.15.6966 . PMC 41452. PMID 7624354 .  
  • Lepley RA, Fitzpatrick FA (1994). "La 5-lipoxigenasa contiene un motivo funcional de unión a la homología Src 3 que interactúa con el dominio de homología Src 3 de Grb2 y proteínas del citoesqueleto" . J. Biol. Chem . 269 (39): 24163– 24168. doi : 10.1016/S0021-9258(19)51063-8 . PMID 7929073 . 
  • Shaw KJ, Ng C, Kovacs BW (1994). "Expresión del gen de la ciclooxigenasa en endometrio y decidua humanos". Prostaglandinas Leukot. Esencia. Ácidos grasos . 50 (5): 239– 243. doi : 10.1016/0952-3278(94)90160-0 . PMID 8066098 . 
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  • Woods JW, Evans JF, Ethier D, Scott S, Vickers PJ, Hearn L, Heibein JA, Charleson S, Singer II (1993). "La 5-lipoxigenasa y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa se localizan en la envoltura nuclear de los leucocitos humanos activados" . J. Exp. Med . 178 (6): 1935– 1946. doi : 10.1084/jem.178.6.1935 . PMC 2191287. PMID 8245774 .  
  • Mancini JA, Li C, Vickers PJ (1993). "Actividad de la 5-lipoxigenasa en el páncreas humano". J Lipid Mediat . 8 (3): 145– 150. PMID 8268460 . 
  • VanderNoot VA, Fitzpatrick FA (1995). "Ensayo de unión competitiva de las interacciones del dominio de homología src 3 entre la 5-lipoxigenasa y la proteína de unión al receptor del factor de crecimiento 2". Anal. Biochem . 230 (1): 108– 114. doi : 10.1006/abio.1995.1444 . PMID 8585605 . 
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  • Nassar GM, Montero A, Fukunaga M, Badr KF (1997). "Efectos contrastantes de las citocinas proinflamatorias y del subconjunto 2 de linfocitos T cooperadores en la vía de la 5-lipoxigenasa en monocitos" . Kidney Int . 51 (5): 1520– 1528. doi : 10.1038/ki.1997.209 . PMID 9150468 . 
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–156 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
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