ANKRD1

La proteína 1 que contiene el dominio de repetición de anquirina , o proteína cardíaca de repetición de anquirina, es una proteína que en humanos está codificada por el gen ANKRD1 , también conocido como CARP . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} CARP se expresa en gran medida en el músculo cardíaco y esquelético , y es un factor de transcripción involucrado en el desarrollo y en condiciones de estrés. CARP se ha implicado en varias enfermedades, incluyendo la miocardiopatía dilatada , la miocardiopatía hipertrófica y varias miopatías del músculo esquelético .

La proteína de repetición de anquirina cardíaca humana es una proteína de 36,2 kDa compuesta por 319 aminoácidos, ^{[ 7 ]} aunque en los cardiomiocitos , CARP puede existir como múltiples formas de empalme alternativo . ^{[ 8 ]} CARP contiene cinco repeticiones de anquirina en tándem. Los estudios han demostrado que CARP puede homodimerizarse. ^{[ 9 ]} Los estudios también han demostrado que CARP es escindida postraduccionalmente en el extremo N-terminal por la calpaína-3 en el músculo esquelético , lo que sugiere que existen formas bioactivas alternativas de CARP. ^{[ 10 ]} CARP se ha localizado en los núcleos y discos Z en células musculares animales y humanas , y en los discos intercalares en células musculares cardíacas humanas . ^{[ 11 ]}

CARP se identificó originalmente como un correpresor de transcripción restringido al corazón y asociado a YB-1 en la vía homeobox NKX2-5 que está involucrada en la especificación, maduración y morfogénesis de la cámara ventricular cardíaca , ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} y cuyos niveles de ARNm son exquisitamente sensibles a la doxorrubicina, mediado a través de un mecanismo dependiente de peróxido de hidrógeno/ERK/p38MAP quinasa ^{[ 15 ] [ 16 ]} así como dependiente del elemento cis M-CAT ^{[ 17 ]} . Estudios posteriores mostraron que la expresión de CARP en cardiomiocitos está regulada por la señalización alfa-adrenérgica , en parte a través del factor de transcripción GATA4. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Un estudio adicional mostró que la señalización beta-adrenérgica a través de la proteína quinasa A y la quinasa CaM induce la expresión de CARP, y que CARP puede tener un efecto negativo sobre la función contráctil . ^{[ 20 ]} CARP también ha sido identificado como un coactivador transcripcional de la proteína supresora de tumores p53 para estimular la expresión génica en el músculo; se encontró que p53 es un efector corriente arriba de CARP a través de la regulación positiva del promotor proximal ANKRD1. ^{[ 21 ]} CARP tiene una vida media relativamente corta, siendo más larga en cardiomiocitos que en células endoteliales ; y CARP es degradado por el proteasoma 26S a través de un degrón PEST. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

En modelos animales de enfermedad y lesión, CARP se ha caracterizado como una proteína miofibrilar inducible por estrés . Se ha demostrado que CARP juega un papel en la estructura del músculo esquelético ^{[ 24 ]} remodelación, ^{[ 25 ]} y reparación, expresándose en el músculo esquelético cerca de las uniones miotendinosas , ^{[ 26 ]} y en las células del músculo liso vascular, como un objetivo descendente de TGF-beta/Smad sigmaling en respuesta a la lesión por balón ^{[ 27 ]} y placas ateroscleróticas. ^{[ 28 ]} Estudios adicionales han identificado un papel para CARP en la iniciación y regulación de la arteriogénesis . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} Se detectó una expresión disminuida de CARP en células cardíacas dentro de la región isquémica en un modelo de rata de lesión isquémica , y se pensó que estaba vinculado a la inducción de GADD153, un gen relacionado con la apoptosis . ^{[ 32 ]} En cardiomiocitos tratados con doxorrubicina , un modelo de cardiomiopatía inducida por antraciclinas , los niveles de ARNm y proteína CARP se agotaron, la transcripción del gen de los miofilamentos se atenuó y los sarcómeros mostraron una desorganización significativa. ^{[ 33 ]}

En un modelo de ratón transgénico con sobreexpresión cardíaca específica de CARP, los ratones exhibieron una fisiología normal en condiciones basales, pero estuvieron protegidos contra la hipertrofia cardíaca patológica inducida por sobrecarga de presión o isoproterenol , lo que podría atribuirse a la regulación negativa de las vías ERK1/2, MEK y TGFbeta-1. ^{[ 34 ]} Otro estudio demostró que la sobreexpresión adenoviral de CARP en cardiomiocitos aumenta la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina II o sobrecarga de presión ^{[ 35 ]} y promueve la apoptosis de cardiomiocitos a través de la activación de p53 y la disfunción mitocondrial . ^{[ 36 ]} Sin embargo, los modelos transgénicos knockout de CARP solo o CARP en combinación con las otras proteínas de repetición de anquirina muscular (MARP), ANKRD2 y ANKRD23, demostraron una ausencia de fenotipo cardíaco; los ratones mostraron una función cardíaca normal en condiciones basales y en respuesta a la hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión , lo que sugiere que estas proteínas no son esenciales. ^{[ 37 ]}

Las interacciones entre CARP y las proteínas sarcoméricas miopaladina y titina sugieren que también podría estar involucrada en el sistema sensor de estiramiento miofibrilar. El estiramiento pasivo en cardiomiocitos fetales indujo una distribución diferencial de CARP en los núcleos y las regiones N2A de la titina de la banda I. ^{[ 38 ]} En un modelo de ratón de distrofia muscular con miositis (mdm) causada por una pequeña deleción en la titina , se demostró que la expresión de ARNm de CARP estaba 30 veces elevada en el tejido muscular esquelético . ^{[ 39 ]}

Se ha asociado un amplio espectro de características clínicas con ANKRD1 /CARP. Las mutaciones en ANKRD1 se han asociado con miocardiopatía dilatada , dos de las cuales resultan en una unión alterada con TLN1 y FHL2 . ^{[ 40 ] [ 41 ]} Las mutaciones en ANKRD1 también se han asociado con miocardiopatía hipertrófica y han demostrado aumentar la unión de CARP a Titina y MYPN . ^{[ 42 ]} El examen de los efectos funcionales de las mutaciones de miocardiopatía hipertrófica de CARP en tejido cardíaco diseñado demostró que Thr 123 Met era una mutación de ganancia de función que exhibía propiedades contráctiles aumentadas; mientras que Pro 52 Ala e Ile 280 Val eran inestables y no se incorporaban a los sarcómeros , un efecto que se remediaba mediante la inhibición del proteasoma a través de epoxomicina . ^{[ 43 ]}

Se ha demostrado que una mutación de sentido erróneo en ANKRD1 está asociada con el defecto cardíaco congénito, conexión venosa pulmonar anómala . ^{[ 44 ]} Se ha encontrado que CARP es un biomarcador sensible y específico para el diagnóstico diferencial del rabdomiosarcoma . ^{[ 45 ]} Los niveles de ARNm de ANKRD1 se correlacionan con la sensibilidad del paciente al platino, por lo que ANKRD1 se asocia con el resultado del tratamiento de quimioterapia basada en platino en pacientes con adenocarcinoma de ovario . ^{[ 46 ]}

Se ha demostrado que la expresión de CARP y ARNm está regulada al alza en los ventrículos izquierdos de pacientes con insuficiencia cardíaca . ^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]} Estudios en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica , ^{[ 51 ]} atrofia muscular espinal y miopatía congénita , ^{[ 52 ]} también encontraron una expresión alterada de CARP en las fibras del músculo esquelético . Otro estudio en pacientes con distrofia muscular congénita y distrofia muscular de Duchenne mostró una expresión elevada de CARP. ^{[ 53 ]} La expresión de CARP también está elevada en pacientes con nefritis lúpica y se asocia con la gravedad de la proteinuria , lo que sugiere que puede tener potencial como biomarcador. ^{[ 54 ]}

Se ha demostrado que ANKRD1 interactúa con:

• Localización del genoma humano ANKRD1 y página de detalles del gen ANKRD1 en el navegador genómico de UCSC .