Poliposis adenomatosa del colon

La poliposis adenomatosa del colon ( APC ), también conocida como deleción en la poliposis 2.5 ( DP2.5 ), es una proteína codificada en humanos por el gen APC . ^{[ 4 ]} La proteína APC es un regulador negativo que controla las concentraciones de beta-catenina e interactúa con la E-cadherina , las cuales participan en la adhesión celular . Las mutaciones en el gen APC pueden causar cáncer colorrectal y tumores desmoides . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

APC se clasifica como un gen supresor de tumores . Los genes supresores de tumores previenen el crecimiento descontrolado de células que pueden dar lugar a tumores cancerosos. La proteína producida por el gen APC desempeña un papel fundamental en varios procesos celulares que determinan si una célula puede desarrollarse en un tumor. La proteína APC ayuda a controlar la frecuencia de división celular, la adhesión a otras células dentro de un tejido, la polarización celular y la morfogénesis de las estructuras 3D ^{[ 7 ]} , así como el movimiento celular dentro o fuera del tejido. Esta proteína también ayuda a asegurar que el número de cromosomas en las células producidas por división celular sea correcto. La proteína APC realiza estas funciones principalmente mediante la asociación con otras proteínas, especialmente aquellas involucradas en la adhesión y señalización celular. La actividad de una proteína en particular, la beta-catenina , está controlada por la proteína APC (véase: vía de señalización Wnt ). La regulación de la beta-catenina impide que los genes que estimulan la división celular se activen con demasiada frecuencia y previene el crecimiento excesivo de las células.

El gen APC humano se localiza en el brazo largo (q) del cromosoma 5 , en la banda q22.2 (5q22.2). Se ha demostrado que el gen APC contiene un sitio de entrada ribosómica interna . También se han identificado ortólogos de APC ^{[ 8 ]} en todos los mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos.

La proteína humana completa consta de 2843 aminoácidos con una masa molecular (predicha) de 311646 Da. Varios dominios N-terminales se han dilucidado estructuralmente en estructuras complejas atómicas únicas de alta resolución. Se predice que la mayor parte de la proteína es intrínsecamente desordenada . Se desconoce si esta gran región predicha no estructurada, desde el aminoácido 800 hasta el 2843, persiste in vivo o si formaría complejos estabilizados, posiblemente con proteínas interactuantes aún no identificadas. ^{[ 9 ]} Recientemente, se ha confirmado experimentalmente que la región del grupo de mutaciones alrededor del centro de APC es intrínsecamente desordenada in vitro . ^{[ 10 ]}

La mutación más común en el cáncer de colon es la inactivación del gen APC. En ausencia de mutaciones inactivadoras del APC, los cánceres de colon suelen presentar mutaciones activadoras en la beta-catenina o mutaciones inactivadoras en el gen RNF43 . ^{[ 11 ]} Las mutaciones en el APC pueden ser hereditarias o surgir esporádicamente en las células somáticas, a menudo como resultado de mutaciones en otros genes que provocan la incapacidad de reparar las mutaciones en el ADN. Para que se desarrolle el cáncer, ambos alelos (copias del gen APC) deben estar mutados. Las mutaciones en el APC o la β-catenina deben ir seguidas de otras mutaciones para que se vuelvan cancerosas; sin embargo, en portadores de una mutación inactivadora del APC, el riesgo de cáncer colorrectal a los 40 años es de casi el 100%. ^{[ 5 ]}

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) es causada por una mutación inactivadora hereditaria en el gen APC. ^{[ 12 ]} Se han identificado más de 800 mutaciones en el gen APC en familias con poliposis adenomatosa familiar de tipo clásico y atenuado . La mayoría de estas mutaciones causan la producción de una proteína APC anormalmente corta y presumiblemente no funcional. Esta proteína corta no puede suprimir el crecimiento celular excesivo que conduce a la formación de pólipos, los cuales pueden volverse cancerosos. La mutación más común en la poliposis adenomatosa familiar es una deleción de cinco bases en el gen APC . Esta mutación cambia la secuencia de aminoácidos en la proteína APC resultante a partir de la posición 1309. También se ha descubierto que las mutaciones en el gen APC conducen al desarrollo de tumores desmoides en pacientes con PAF. ^{[ 6 ]}

Otra mutación la presentan aproximadamente el 6 % de las personas de ascendencia judía asquenazí (de Europa central y oriental). Esta mutación produce la sustitución del aminoácido lisina por isoleucina en la posición 1307 de la proteína APC (también escrita como I1307K o Ile1307Lys). Se ha demostrado que este cambio está asociado con un mayor riesgo de cáncer de colon , ^{[ 13 ]} con un tamaño del efecto moderado. ^{[ 14 ]} La mutación APC I1307K también se ha implicado como factor de riesgo para otros tipos de cáncer. ^{[ 14 ]}

La proteína APC (poliposis adenomatosa del colon) normalmente forma un "complejo de destrucción" con la glucógeno sintasa quinasa 3-alfa y/o beta ( GSK-3α/β ) y Axin a través de interacciones con las repeticiones de 20 AA y SAMP. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Este complejo puede entonces unirse a las β-cateninas en el citoplasma , que se han disociado de los contactos adherentes entre células. Con la ayuda de la caseína quinasa 1 ( CK1 ), que lleva a cabo una fosforilación inicial de la β-catenina , GSK-3β puede fosforilar la β-catenina una segunda vez. Esto dirige la β-catenina a la ubiquitinación y degradación por los proteasomas celulares . Esto impide que se transloque al núcleo, donde actúa como un factor de transcripción para genes de proliferación . ^{[ 18 ]} También se cree que APC se dirige a los microtúbulos a través del dominio de unión PDZ , estabilizándolos. ^{[ 19 ]} La desactivación de la proteína APC puede tener lugar después de que se inicien ciertas reacciones en cadena en el citoplasma, por ejemplo, a través de las señales Wnt que destruyen la conformación del complejo. En el núcleo forma complejos con legless/ BCL9 , TCF y Pygo .

La capacidad de APC para unirse a β-catenina se ha considerado clásicamente como una parte integral de la función mecanística de la proteína en el complejo de destrucción, junto con la unión a Axin a través de las repeticiones SAMP. ^{[ 20 ]} Estos modelos se han corroborado mediante observaciones de que las mutaciones comunes de pérdida de función de APC en la región del clúster de mutaciones a menudo eliminan varios sitios de unión a β-catenina y repeticiones SAMP. Sin embargo, evidencia reciente de Yamulla y colegas ha puesto a prueba directamente esos modelos e implica que las funciones mecanísticas centrales de APC pueden no requerir la unión directa a β-catenina, sino interacciones con Axin. ^{[ 21 ]} Los investigadores plantearon la hipótesis de que los numerosos sitios de unión a β-catenina de APC aumentan la eficiencia de la proteína en la destrucción de β-catenina, pero no son absolutamente necesarios para la función mecanística de la proteína. Claramente se necesita más investigación para dilucidar la función mecanística precisa de APC en el complejo de destrucción.

Las mutaciones en APC suelen ocurrir en etapas tempranas de cánceres como el cáncer de colon. ^{[ 9 ]} Los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF) presentan mutaciones en la línea germinal , siendo el 95 % mutaciones sin sentido o con cambio de marco de lectura que dan lugar a codones de parada prematuros. El 33 % de las mutaciones se producen entre los aminoácidos 1061 y 1309. En las mutaciones somáticas, más del 60 % se producen dentro de una región de agrupación de mutaciones (1286-1513), lo que provoca la pérdida de sitios de unión de axina en todas las repeticiones de 20AA excepto en una. Las mutaciones en APC conducen a la pérdida de la regulación de la β-catenina, a la alteración de la migración celular y a la inestabilidad cromosómica. ^{[ 11 ]}

Rosenberg et al. descubrieron que la APC dirige el ensamblaje de sinapsis colinérgicas entre neuronas, un hallazgo con implicaciones para las neuropatías autonómicas , la enfermedad de Alzheimer, la pérdida auditiva relacionada con la edad y algunas formas de epilepsia y esquizofrenia. ^{[ 22 ] (29)}

Se ha demostrado que el gen APC interactúa con:

• MUTYH

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre afecciones de poliposis asociadas al gen APC.
• Entradas de OMIM sobre afecciones de poliposis asociadas a APC
• Adenomatous+Polyposis+Coli+Proteína en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Tarjeta genética
• Base de datos sobre informes revisados ​​por pares acerca de alteraciones críticas del cáncer en varios genes, incluidos (APC (proteína)), (TP53), (Beta-catenina|β-catenina)
• Ubicación del genoma humano APC y página con detalles del gen APC en el navegador genómico de UCSC .