APOBEC1

La enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, polipéptido catalítico 1, también conocida como enzima de edición C->U APOBEC-1, es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOBEC1 . ^{[ 5 ]}

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas APOBEC y de la familia de enzimas citidina desaminasa . La proteína codificada forma una holoenzima de edición de ARN multiproteica con el factor de complementación APOBEC1 ( A1CF ). Esta holoenzima participa en la edición de bases nucleotídicas de citosina a uracilo (C a U) en los ARNm de la apolipoproteína B y la neurofibromina 1. ^{[ 5 ]}

APOBEC-1 (A1) se ha relacionado con el control del colesterol, el desarrollo del cáncer y la inhibición de la replicación viral. ^{[ 6 ]} Su función se basa en la introducción de un codón de parada en el ARNm de la apolipoproteína B (ApoB) , lo que altera el metabolismo lipídico en el tracto gastrointestinal. El mecanismo de edición es altamente específico. La desaminación de la base citosina por parte de A1 produce uracilo, lo que crea un codón de parada en el ARNm.

La A1 se ha relacionado con efectos tanto positivos como negativos para la salud. En roedores, tiene una amplia distribución tisular, mientras que en humanos, solo se expresa en el intestino delgado. ^{[ 7 ]}

APOBEC1 se encuentra en el cromosoma 12 humano. ^{[ 8 ]}

La ApoB es esencial para el ensamblaje de lipoproteínas de muy baja densidad a partir de lípidos, en el hígado y el intestino delgado. ^{[ 7 ]} Mediante la edición de la ApoB, se fuerza la expresión únicamente del producto más pequeño, la ApoB48, lo que inhibe considerablemente la producción de lipoproteínas. Sin embargo, la A1 se encuentra actualmente en niveles extremadamente bajos en el hígado y el intestino humanos, mientras que se expresa en altos niveles en roedores. En humanos, la A1 se encuentra exclusivamente en las células epiteliales gastrointestinales. ^{[ 6 ]}

A1 modifica la base citosina en la posición 6666 en la cadena de ARNm de ApoB mediante una desaminación. ^{[ 9 ]} Un dímero de A1 se une primero a ACF, que forma el complejo de unión que luego puede eliminar el grupo amino de la citosina.

ACF se une a la secuencia de anclaje, lo que coloca a A1 en posición para editar el residuo correcto. ^{[ 10 ]} Al convertir la citosina en uracilo, A1 cambia el codón de CAA, que codifica para la glutamina durante la transcripción, a UAA, un codón de parada. ^{[ 11 ]} Este codón de parada produce la proteína ApoB48 mucho más corta en lugar de ApoB100, ya que el ARNm está predispuesto a transcribirse. ^{[ 12 ]} La cantidad de edición, o expresión, que realiza A1 está correlacionada con la concentración de insulina en el núcleo, el sitio de modificación. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Las pruebas que involucran mutantes de A1 con varias secuencias de aminoácidos eliminadas han demostrado que la actividad de edición depende de los residuos 14 a 35. Como todas las proteínas APOBEC, A1 coordina un átomo de zinc con dos residuos de cisteína y uno de histidina que sirven como ácido de Lewis. A continuación, se produce la desaminación hidrolítica del grupo amino de la citosina, catalizada por la transferencia de protones desde el residuo de ácido glutámico cercano, y la estructura enzimática se conserva mediante un residuo de prolina. ^{[ 10 ]}

La estructura de A1 depende de pliegues tridimensionales inducidos por un complejo de zinc. ^{[ 15 ]} Estos pliegues permiten que la enzima acceda al ARN de forma específica. Las pruebas de deleción con hebras mutantes han demostrado que los residuos 181 a 210 son integrales para la edición del ARNm, y es muy probable que haya un giro beta en los residuos de prolina 190 y 191. ^{[ 10 ]} Específicamente, L182, I185 y L189 son integrales para la función del complejo, muy probablemente debido a su importancia para la dimerización. ^{[ 10 ]} La sustitución de estos residuos no tiene un impacto predicho en la estructura secundaria, por lo que la disminución significativa en la actividad de edición se explica mejor por la alteración de las cadenas laterales, que son integrales para la estructura del dímero. ^{[ 10 ]} Los reemplazos de aminoácidos en estos sitios desactivaron la desaminación. El extremo C-terminal de la estructura enzimática se expresa con mayor intensidad en el núcleo, por lo que es el sitio de modificación, mientras que los residuos 181 a 210 indican que la enzima se encuentra en el citoplasma. Estos son factores reguladores. ^{[ 16 ]}

Los bajos niveles de A1 en humanos son una de las razones por las que una alta ingesta de lípidos es perjudicial para la salud. La ApoB48 es esencial para el ensamblaje y la secreción de quilomicrones ricos en triglicéridos, necesarios como respuesta a una alta ingesta de grasas. La ApoB100 se metaboliza en el torrente sanguíneo a colesterol LDL, ^{[ 17 ]} cuyos altos niveles se asocian con la aterosclerosis. ^{[ 18 ]} Si bien la A1 tiene un impacto insignificante en la síntesis de lípidos humanos, en altas concentraciones puede ser genotóxica. Su difusión hacia la membrana nuclear puede provocar mutaciones en secuencias de ADN que se transcriben activamente en el genoma. En ensayos de crecimiento individual, se ha observado que la A1 afecta la replicación del VIH. Además, la A1 ha reducido la replicación del ADN del virus de la hepatitis B (VHB), aunque el mecanismo aún se desconoce. Las propiedades antivirales de la A1 se extienden tanto al ADN como al ARN debido a su función de desaminación, que puede dificultar la replicación del ADN y, en consecuencia, suprimir una mayor infección por VIH o VHB. ^{[ 19 ]} Un estudio pancáncer muestra que el nivel de ARNm de A1 está asociado con un pronóstico adverso, así como con una mayor tasa de inserciones y deleciones genómicas humanas (indels), particularmente las que mantienen el marco de lectura, lo que propone su actividad mutadora endógena. ^{[ 20 ]} También ha habido evidencia de que A1 también edita en NF1, relacionado con tumores en células nerviosas. ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que APOBEC1 interactúa con:

• ACF ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• BAG4 , ^{[ 24 ]} y
• SINCRIPA . ^{[ 25 ]}

• Localización del genoma humano APOBEC1 y página de detalles del gen APOBEC1 en el navegador genómico de UCSC .