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Acetilcolina

La acetilcolina ( ACh ) [ 1 ] es un compuesto orgánico que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales (incluidos los humanos) como neurotransmisor . [ 2 ] Su...

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La acetilcolina ( ACh ) [ 1 ] es un compuesto orgánico que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales (incluidos los humanos) como neurotransmisor . [ 2 ] Su nombre deriva de su estructura química: es un éster de ácido acético y colina . [ 3 ] Las partes del cuerpo que utilizan o se ven afectadas por la acetilcolina se denominan colinérgicas .

La acetilcolina es el neurotransmisor que actúa en la unión neuromuscular . En otras palabras, es la sustancia química que liberan las neuronas motoras del sistema nervioso para activar los músculos. Esta propiedad implica que los fármacos que afectan a los sistemas colinérgicos pueden tener efectos muy peligrosos, desde parálisis hasta convulsiones . La acetilcolina también actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo , tanto como transmisor interno para el sistema nervioso simpático y parasimpático , como producto final liberado por este último. [ 2 ] La acetilcolina es el principal neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático. [ 3 ] [ 4 ]

En el cerebro, la acetilcolina funciona como neurotransmisor y neuromodulador . El cerebro contiene varias áreas colinérgicas, cada una con funciones distintas; como desempeñar un papel importante en la excitación , la atención , la memoria y la motivación . [ 5 ] También se ha encontrado acetilcolina en células de origen no neuronal, así como en microbios. Recientemente, se han rastreado enzimas relacionadas con su síntesis, degradación y captación celular hasta los orígenes tempranos de los eucariotas unicelulares. [ 6 ] Los protistas patógenos Acanthamoeba spp. han mostrado evidencia de la presencia de ACh, que proporciona señales de crecimiento y proliferación a través de un homólogo del receptor muscarínico M 1 ubicado en la membrana . [ 7 ]

En parte debido a la función activadora muscular de la acetilcolina, pero también debido a sus funciones en el sistema nervioso autónomo y el cerebro, muchos fármacos importantes ejercen sus efectos alterando la transmisión colinérgica. Numerosos venenos y toxinas producidos por plantas, animales y bacterias, así como agentes nerviosos químicos como el sarín , causan daño al inactivar o hiperactivar los músculos a través de sus influencias en la unión neuromuscular. Los fármacos que actúan sobre los receptores muscarínicos de acetilcolina , como la atropina , pueden ser venenosos en grandes cantidades, pero en dosis menores se usan comúnmente para tratar ciertas afecciones cardíacas y problemas oculares. [ 8 ] [ 9 ] La escopolamina o difenhidramina , que también actúan principalmente sobre los receptores muscarínicos de forma inhibitoria en el cerebro (especialmente el receptor M 1 ) pueden causar delirio , alucinaciones y amnesia a través del antagonismo de los receptores en estos sitios. Hasta el año 2016, solo el subtipo de receptor M1 se ha relacionado con el delirio anticolinérgico. [ 10 ] Las cualidades adictivas de la nicotina se derivan de sus efectos sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro.

Química

La acetilcolina es una molécula de colina acetilada en el átomo de oxígeno . Debido a la presencia del grupo amonio cargado, la acetilcolina no atraviesa las membranas lipídicas. Por ello, cuando se introduce externamente, permanece en el espacio extracelular y, actualmente , se considera que no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Bioquímica

La acetilcolina se sintetiza en ciertas neuronas mediante la enzima colina acetiltransferasa a partir de los compuestos colina y acetil-CoA . Las neuronas colinérgicas son capaces de producir ACh. Un ejemplo de área colinérgica central es el núcleo basal de Meynert en el prosencéfalo basal. [ 11 ] [ 12 ] La enzima acetilcolinesterasa convierte la acetilcolina en los metabolitos inactivos colina y acetato . Esta enzima es abundante en la hendidura sináptica, y su función en la rápida eliminación de la acetilcolina libre de la sinapsis es esencial para el correcto funcionamiento muscular. Ciertas neurotoxinas actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa, lo que provoca un exceso de acetilcolina en la unión neuromuscular , causando parálisis de los músculos necesarios para respirar y deteniendo el latido del corazón.

Funciones

Vía de la acetilcolina.

La acetilcolina actúa tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (SNP). En el SNC, las proyecciones colinérgicas desde el prosencéfalo basal hacia la corteza cerebral y el hipocampo sustentan las funciones cognitivas de dichas áreas. En el SNP, la acetilcolina activa los músculos y es un neurotransmisor clave del sistema nervioso autónomo. [ 13 ] [ 3 ]

Efectos celulares

Procesamiento de la acetilcolina en una sinapsis. Tras su liberación, la acetilcolina es degradada por la enzima acetilcolinesterasa .

Al igual que muchas otras sustancias biológicamente activas, la acetilcolina ejerce sus efectos uniéndose a receptores ubicados en la superficie celular y activándolos. Existen dos clases principales de receptores de acetilcolina: nicotínicos y muscarínicos . Reciben su nombre de compuestos químicos que pueden activar selectivamente cada tipo de receptor sin activar el otro: la muscarina es un compuesto presente en el hongo Amanita muscaria ; la nicotina se encuentra en el tabaco.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos regulados por ligando, permeables a los iones sodio , potasio y calcio . En otras palabras, son canales iónicos integrados en las membranas celulares, capaces de pasar de un estado cerrado a uno abierto cuando la acetilcolina se une a ellos; en estado abierto, permiten el paso de iones. Existen dos tipos principales de receptores nicotínicos: musculares y neuronales. Los receptores musculares pueden bloquearse selectivamente con curare , mientras que los neuronales pueden bloquearse con hexametonio . La principal localización de los receptores musculares se encuentra en las células musculares, como se describe con más detalle a continuación. Los receptores neuronales se localizan en los ganglios autonómicos (tanto simpáticos como parasimpáticos) y en el sistema nervioso central.

Los receptores muscarínicos de acetilcolina tienen un mecanismo más complejo y afectan a las células diana durante un período de tiempo más prolongado. En mamíferos, se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M1 a M5. Todos ellos funcionan como receptores acoplados a proteínas G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un sistema de segundos mensajeros . Los subtipos M1, M3 y M5 están acoplados a Gq ; aumentan los niveles intracelulares de IP3 y calcio mediante la activación de la fosfolipasa C. Su efecto sobre las células diana suele ser excitatorio. Los subtipos M2 y M4 están acoplados a Gi /Go ; disminuyen los niveles intracelulares de AMPc mediante la inhibición de la adenilato ciclasa . Su efecto sobre las células diana suele ser inhibitorio. Los receptores muscarínicos de acetilcolina se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico del corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal superior y las glándulas sudoríparas.

Unión neuromuscular

Los músculos se contraen al recibir señales de las neuronas motoras. La unión neuromuscular es el lugar donde se produce el intercambio de señales. En los vertebrados, este proceso se desarrolla de la siguiente manera: (1) El potencial de acción llega al terminal del axón. (2) Los iones de calcio fluyen hacia el terminal del axón. (3) Se libera acetilcolina en la hendidura sináptica . (4) La acetilcolina se une a los receptores postsinápticos. (5) Esta unión provoca la apertura de canales iónicos y permite el flujo de iones de sodio hacia la célula muscular. (6) El flujo de iones de sodio a través de la membrana hacia la célula muscular genera un potencial de acción que induce la contracción muscular. Etiquetas: A: Axón de la neurona motora B: Terminal del axón C: Hendidura sináptica D: Célula muscular E: Parte de una miofibrilla

La acetilcolina es la sustancia que el sistema nervioso utiliza para activar los músculos esqueléticos , un tipo de músculo estriado. Estos músculos se utilizan para todo tipo de movimiento voluntario, a diferencia del tejido muscular liso , que interviene en diversas actividades involuntarias como el tránsito intestinal y la constricción de los vasos sanguíneos. Los músculos esqueléticos están controlados directamente por neuronas motoras ubicadas en la médula espinal o, en algunos casos, en el tronco encefálico . Estas neuronas motoras envían sus axones a través de nervios motores , desde donde emergen para conectarse con las fibras musculares en un tipo especial de sinapsis llamada unión neuromuscular .

Cuando una neurona motora genera un potencial de acción , este se propaga rápidamente a lo largo del nervio hasta llegar a la unión neuromuscular, donde inicia un proceso electroquímico que provoca la liberación de acetilcolina en el espacio entre la terminal presináptica y la fibra muscular. Las moléculas de acetilcolina se unen a los receptores de canales iónicos nicotínicos en la membrana de la célula muscular, lo que provoca la apertura de dichos canales. Posteriormente, los iones de sodio fluyen hacia el interior de la célula muscular, iniciando una serie de pasos que finalmente producen la contracción muscular .

Factores que disminuyen la liberación de acetilcolina (y que afectan por lo tanto a los canales de calcio de tipo P ): [ 14 ]

  1. Antibióticos ( clindamicina , polimixina )
  2. Magnesio:  antagoniza los canales de calcio de tipo P.
  3. Hipocalcemia
  4. Anticonvulsivos
  5. Diuréticos ( furosemida )
  6. Síndrome de Eaton-Lambert : inhibe los canales de calcio de tipo P.
  7. Miastenia gravis
  8. Toxina botulínica : inhibe las proteínas SNARE.

Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipino, diltiazem) no afectan a los canales P. Estos fármacos afectan a los canales de calcio de tipo L.

Sistema nervioso autónomo

Componentes y conexiones del sistema nervioso parasimpático .

El sistema nervioso autónomo controla una amplia gama de funciones corporales involuntarias e inconscientes. Sus principales ramas son el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático . En términos generales, la función del sistema nervioso simpático es movilizar el cuerpo para la acción; la expresión que se suele usar para describirlo es " lucha o huida ". La función del sistema nervioso parasimpático es preparar el cuerpo para el descanso, la regeneración, la digestión y la reproducción; la expresión que se suele usar para describirlo es "descansar y digerir" o "alimentarse y reproducirse". Ambos sistemas utilizan acetilcolina, pero de maneras diferentes.

A nivel esquemático, los sistemas nerviosos simpático y parasimpático se organizan esencialmente de la misma manera: las neuronas preganglionares del sistema nervioso central envían proyecciones a las neuronas de los ganglios autónomos, que a su vez envían proyecciones a prácticamente todos los tejidos del cuerpo. En ambas ramas, las conexiones internas, las proyecciones del sistema nervioso central a los ganglios autónomos, utilizan acetilcolina como neurotransmisor para inervar (o excitar) las neuronas ganglionares. En el sistema nervioso parasimpático, las conexiones de salida, las proyecciones de las neuronas ganglionares a tejidos que no pertenecen al sistema nervioso, también liberan acetilcolina, pero actúan sobre receptores muscarínicos. En el sistema nervioso simpático, las conexiones de salida liberan principalmente noradrenalina , aunque también se libera acetilcolina en algunos puntos, como la inervación sudomotora de las glándulas sudoríparas.

Efectos vasculares directos

La acetilcolina en el suero ejerce un efecto directo sobre el tono vascular al unirse a los receptores muscarínicos presentes en el endotelio vascular . Estas células responden aumentando la producción de óxido nítrico , lo que indica al músculo liso circundante que se relaje, provocando vasodilatación . [ 15 ]

Sistema nervioso central

Micrografía del núcleo basal (de Meynert), que produce acetilcolina en el SNC. Tinción LFB-HE .

En el sistema nervioso central, la ACh tiene diversos efectos sobre la plasticidad, la excitación y la recompensa . La ACh desempeña un papel importante en la mejora del estado de alerta al despertar, [ 16 ] en el mantenimiento de la atención [ 17 ] y en el aprendizaje y la memoria . [ 18 ]

Se ha demostrado que el daño al sistema colinérgico (productor de acetilcolina) en el cerebro está asociado con los déficits de memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer . [ 19 ] También se ha demostrado que la ACh promueve el sueño REM . [ 20 ]

En el tronco encefálico, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal, conocidos colectivamente como el área del tegmento mesopontino o complejo pontomesencefalotegmental. [ 21 ] [ 22 ] En el prosencéfalo basal, se origina en el núcleo basal de Meynert y el núcleo septal medial :

Además, la ACh actúa como un importante neurotransmisor interno en el cuerpo estriado , que forma parte de los ganglios basales . Es liberada por interneuronas colinérgicas . En humanos, primates no humanos y roedores, estas interneuronas responden a estímulos ambientales relevantes con respuestas que están temporalmente alineadas con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra . [ 23 ] [ 24 ]

Memoria

La acetilcolina se ha relacionado con el aprendizaje y la memoria de diversas maneras. El fármaco anticolinérgico escopolamina dificulta la adquisición de nueva información en humanos [ 25 ] y animales [ 18 ] . En animales, la interrupción del suministro de acetilcolina a la neocorteza dificulta el aprendizaje de tareas de discriminación simples, comparables a la adquisición de información factual [ 26 ] , y la interrupción del suministro de acetilcolina al hipocampo y áreas corticales adyacentes produce olvido, comparable a la amnesia anterógrada en humanos [ 27 ] .

Tradicionalmente, se ha considerado que la acetilcolina (ACh) es vital para el aprendizaje y la memoria, pero estudios recientes cuestionan su papel exclusivamente positivo. Un exceso de ACh puede interferir con la consolidación de la memoria, especialmente durante el sueño, y puede empeorar la memoria verbal en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer (EA) y el deterioro cognitivo leve (DCL). La activación excesiva de las vías de la ACh también puede sobreestimular la actividad del glutamato, contribuyendo a la progresión de la EA. Los investigadores proponen que los niveles de ACh primero aumentan y luego disminuyen a lo largo de la EA y la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson (DEP), debido a una sobreestimulación inicial seguida de pérdida neuronal. Enfatizan que los inhibidores de la colinesterasa podrían no aliviar todos los síntomas cognitivos y podrían alterar el equilibrio natural de la ACh, lo que demuestra que los efectos de la ACh sobre la memoria son complejos y requieren mayor investigación. [ 28 ]

Enfermedades y trastornos

Miastenia gravis

La enfermedad miastenia gravis , caracterizada por debilidad y fatiga muscular, ocurre cuando el cuerpo produce de manera inapropiada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina, lo que inhibe la transmisión adecuada de la señal de acetilcolina. [ 29 ] Con el tiempo, la placa motora terminal se destruye. Los fármacos que inhiben competitivamente la acetilcolinesterasa (por ejemplo, neostigmina , fisostigmina o principalmente piridostigmina ) son eficaces para tratar los síntomas de este trastorno. [ 30 ] Permiten que la acetilcolina liberada endógenamente tenga más tiempo para interactuar con su receptor respectivo antes de ser inactivada por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica (el espacio entre el nervio y el músculo).

Los nervios liberan acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular. La ACh se une a los receptores de ACh en la superficie muscular y provoca la contracción muscular. Posteriormente, el sistema inmunitario produce autoanticuerpos que atacan o bloquean los receptores de ACh en el músculo. Por lo tanto, la señal del nervio al músculo se debilita o se pierde. La miastenia gravis juvenil se observa con mayor frecuencia en personas de ascendencia asiática y africana. [ 31 ]

Farmacología

El bloqueo, la inhibición o la imitación de la acción de la acetilcolina tienen múltiples aplicaciones en medicina. Los fármacos que actúan sobre el sistema de la acetilcolina son agonistas de los receptores, estimulando el sistema, o antagonistas, inhibiéndolo. Los agonistas y antagonistas de los receptores de acetilcolina pueden actuar directamente sobre los receptores o ejercer sus efectos indirectamente, por ejemplo, afectando a la enzima acetilcolinesterasa , que degrada el ligando del receptor. Los agonistas aumentan el nivel de activación del receptor; los antagonistas lo reducen.

La acetilcolina en sí misma no tiene valor terapéutico como fármaco para administración intravenosa debido a su acción multifacética (no selectiva) y su rápida inactivación por la colinesterasa. Sin embargo, se utiliza en forma de gotas oftálmicas para provocar la constricción de la pupila durante la cirugía de cataratas, lo que facilita una rápida recuperación postoperatoria.

Receptores nicotínicos

La nicotina se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina y los activa , imitando el efecto de la acetilcolina en estos receptores. Al unirse, la ACh abre un canal de Na +, permitiendo que el Na + entre en la célula. Esto provoca una despolarización y genera un potencial postsináptico excitatorio. Por lo tanto, la ACh es excitatoria en el músculo esquelético; la respuesta eléctrica es rápida y de corta duración. Los curares son venenos para flechas que actúan sobre los receptores nicotínicos y se han utilizado para desarrollar terapias clínicamente útiles.

Receptores muscarínicos

Los receptores muscarínicos forman complejos receptores acoplados a proteínas G en las membranas celulares de las neuronas y otras células. La atropina es un antagonista competitivo no selectivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos.

inhibidores de la colinesterasa

Muchos agonistas de los receptores de acetilcolina actúan indirectamente inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa . La acumulación resultante de acetilcolina provoca una estimulación continua de los músculos, las glándulas y el sistema nervioso central, lo que puede causar convulsiones fatales si la dosis es alta.

Son ejemplos de inhibidores enzimáticos y potencian la acción de la acetilcolina al retrasar su degradación; algunos se han utilizado como agentes nerviosos ( gases nerviosos Sarín y VX ) o pesticidas ( organofosforados y carbamatos ). Muchas toxinas y venenos producidos por plantas y animales también contienen inhibidores de la colinesterasa. En la práctica clínica, se administran en dosis bajas para revertir el efecto de los relajantes musculares , tratar la miastenia gravis y aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer ( rivastigmina , que aumenta la actividad colinérgica en el cerebro).

Inhibidores de la síntesis

Los compuestos orgánicos de mercurio , como el metilmercurio , tienen una alta afinidad por los grupos sulfhidrilo , lo que provoca una disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede causar deficiencia de acetilcolina y tener consecuencias en la función motora.

inhibidores de liberación

La toxina botulínica (Botox) actúa suprimiendo la liberación de acetilcolina, mientras que el veneno de la araña viuda negra ( alfa-latrotoxina ) tiene el efecto contrario. La inhibición de la ACh provoca parálisis . Al ser picado por una araña viuda negra , se produce una disminución de las reservas de ACh y los músculos comienzan a contraerse. Si estas reservas se agotan, se produce la parálisis .

Agentes fotofarmacológicos

La fotofarmacología es un campo emergente que utiliza la luz para controlar la actividad de compuestos biológicamente activos con alta precisión espacial y temporal. Los avances recientes han aplicado este enfoque al sistema colinérgico, incluyendo agonistas y antagonistas fotoactivables de los receptores muscarínicos y nicotínicos de acetilcolina, así como inhibidores de la acetilcolinesterasa sensibles a la luz, que permiten la modulación reversible y dirigida de la señalización colinérgica tras la irradiación. Estos compuestos regulados por la luz, basados ​​en grupos protectores fotolábiles (ligandos "enjaulados") o en estructuras fotoisomerizables, ofrecen un control sin precedentes sobre los procesos mediados por la acetilcolina y representan herramientas prometedoras tanto para la investigación básica como para posibles aplicaciones terapéuticas. [ 32 ]

Biología comparada y evolución

La acetilcolina es utilizada por organismos de todos los dominios de la vida para diversos fines. Se cree que la colina , precursora de la acetilcolina, fue utilizada por organismos unicelulares hace miles de millones de años para sintetizar fosfolípidos de la membrana celular. [ 33 ] Tras la evolución de los transportadores de colina, la abundancia de colina intracelular facilitó su incorporación a otras vías sintéticas, incluida la producción de acetilcolina. La acetilcolina es utilizada por bacterias, hongos y diversos animales. Muchos de los usos de la acetilcolina dependen de su acción sobre los canales iónicos a través de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), como las proteínas de membrana.

Los dos tipos principales de receptores de acetilcolina, los receptores muscarínicos y nicotínicos, han evolucionado convergentemente para responder a la acetilcolina. Esto significa que, en lugar de haber evolucionado a partir de un homólogo común, estos receptores evolucionaron a partir de familias de receptores separadas. Se estima que la familia de receptores nicotínicos data de hace más de 2500 millones de años. [ 33 ] Del mismo modo, se cree que los receptores muscarínicos divergieron de otros GPCR hace al menos 500 millones de años. Ambos grupos de receptores han desarrollado numerosos subtipos con afinidades de ligando y mecanismos de señalización únicos. La diversidad de los tipos de receptores permite que la acetilcolina genere respuestas variables según los tipos de receptores que se activen, y permite que la acetilcolina regule dinámicamente los procesos fisiológicos. Los receptores de ACh están relacionados con los receptores 5-HT3 ( serotonina ), GABA y glicina , tanto en secuencia como en estructura, lo que sugiere fuertemente que tienen un origen evolutivo común. [ 34 ]

Historia

En 1867, Adolf von Baeyer resolvió las estructuras de la colina y la acetilcolina y las sintetizó, refiriéndose a esta última como acetilneurina en el estudio. [ 35 ] [ 36 ] La colina es un precursor de la acetilcolina. La acetilcolina fue observada por primera vez como biológicamente activa en 1906, cuando Reid Hunt (1870–1948) y René de M. Taveau descubrieron que disminuía la presión arterial en dosis excepcionalmente pequeñas. [ 37 ] [ 36 ] [ 38 ] Esto ocurrió después de que Frederick Walker Mott y William Dobinson Halliburton observaran en 1899 que las inyecciones de colina disminuían la presión arterial de los animales. [ 39 ] [ 36 ]

En 1914, Arthur J. Ewins fue el primero en extraer acetilcolina de la naturaleza. La identificó como el contaminante que disminuía la presión arterial en algunos extractos de cornezuelo de centeno de Claviceps purpurea , a petición de Henry Hallett Dale . [ 36 ] Más tarde, en 1914, Dale describió los efectos de la acetilcolina en varios tipos de sinapsis periféricas y también observó que reducía la presión arterial de los gatos mediante inyecciones subcutáneas incluso en dosis de un nanogramo . [ 40 ] [ 36 ]

El concepto de neurotransmisores era desconocido hasta 1921, cuando Otto Loewi observó que el nervio vago secretaba una sustancia que inhibía el músculo cardíaco mientras trabajaba como profesor en la Universidad de Graz . La denominó vagusstoff ("sustancia vagal"), observó que era un análogo estructural de la colina y sospechó que se trataba de acetilcolina. [ 41 ] [ 42 ] En 1926, Loewi y E. Navratil dedujeron que el compuesto era probablemente acetilcolina, ya que el vagusstoff y la acetilcolina sintética perdían su actividad de manera similar al entrar en contacto con lisados ​​de tejido que contenían enzimas degradadoras de acetilcolina (ahora conocidas como colinesterasas ). [ 43 ] [ 44 ] Esta conclusión fue ampliamente aceptada. Estudios posteriores confirmaron la función de la acetilcolina como neurotransmisor . [ 42 ]

En 1936, HH Dale y O. Loewi compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus estudios sobre la acetilcolina y los impulsos nerviosos. [ 36 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Advertencia sobre la combinación de medicamentos comunes en personas mayores.