Efecto aditivo

Muchos fármacos de la misma clase ejercen un efecto aditivo, ya que comparten un mecanismo de acción terapéutico similar . Por ejemplo, el carbonato de calcio, el magnesio y las sales de aluminio son antiácidos que neutralizan el ácido estomacal mediante iones negativos . [ 5 ] Estos antiácidos no ^{interactúan entre sí} , por lo que se considera que tienen un efecto aditivo cuando se toman conjuntamente.

Los fármacos que pertenecen a la misma clase, pero que no tienen el mismo objetivo, también pueden actuar de forma aditiva al interactuar con diferentes objetivos en la misma vía. Por ejemplo, tanto el propofol como el sevoflurano pueden producir efectos anestésicos . ^{[ 6 ]} El propofol puede potenciar la actividad del receptor GABA _A y actuar sobre las subunidades α, β y γ, ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} mientras que el sevoflurano mejora la respuesta del receptor GABA _A al GABA endógeno al unirse a la subunidad α1. ^{[ 10 ]} Mediante el método ascendente-descendente de Dixon, un ensayo ha demostrado que el efecto en la producción de efectos anestésicos entre el propofol y el sevoflurano es aditivo. ^{[ 11 ]}

Dos fármacos con objetivos diferentes en vías no relacionadas que, en última instancia, producen el resultado terapéutico deseado, se consideran con efectos aditivos y acciones independientes. Por ejemplo, la artemisinina y la curcumina ejercen efectos antipalúdicos . La artemisinina actúa metabolizándose en el organismo en metabolitos activos. Estos metabolitos generan especies reactivas de oxígeno (ERO) que dañan y eliminan a los parásitos. ^{[ 12 ]} El mecanismo de acción de la curcumina aún se desconoce en gran medida, pero se cree que su efecto antiparasitario está asociado a la potenciación de las respuestas inmunológicas innatas y adaptativas . ^{[ 13 ] [ 14 ]} Los efectos combinados de la artemisinina y la curcumina contribuyen a la muerte de los parásitos mediante mecanismos diferentes, y se ha demostrado que el efecto es aditivo mediante concentraciones inhibitorias fraccionarias. ^{[ 15 ]}

Los fármacos con el mismo objetivo en diferentes sitios que producen efectos aditivos también se consideran de acción independiente. Por ejemplo, la doxorrubicina y la trabectedina pueden producir un efecto anticancerígeno . ^{[ 16 ]} La doxorrubicina es un intercalador de ADN que prefiere unirse a las regiones AT, ^{[ 17 ]} mientras que la trabectedina forma aductos de guanina en el ADN para interrumpir el sistema de reparación del ADN. ^{[ 18 ]} Un estudio reciente ha demostrado que la doxorrubicina y la trabectedina no se inhiben mutuamente y podrían producir un efecto anticancerígeno aditivo. ^{[ 19 ]}

Uno de los usos típicos del efecto aditivo es detectar la sinergia. ^{[ 21 ]} El efecto aditivo puede considerarse como el efecto de referencia en los métodos para determinar la presencia de un efecto sinérgico entre dos o más fármacos. El efecto sinérgico es similar al efecto aditivo. La única diferencia es que tiene un efecto combinado mayor que el efecto aditivo. En resumen, la sinergia puede producir un efecto de 2 + 2 > 4 cuando se usan fármacos en combinación. ^{[ 22 ]} La combinación del antagonista del receptor de angiotensina II (ARA II) , candesartán-cilexetil , y el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) , ramipril, demuestra un efecto sinérgico en la reducción de la presión arterial sistólica . ^{[ 23 ]}

Otro uso del efecto aditivo es detectar el antagonismo. De manera similar, el efecto aditivo puede considerarse como el efecto de referencia en los métodos para determinar la presencia de antagonismo entre fármacos. Los farmacéuticos pueden confirmar la presencia de antagonismo cuando el efecto combinado de los fármacos es menor que el efecto aditivo. La combinación de ácido acetilsalicílico e ibuprofeno demuestra un efecto antagónico en el alivio del dolor y la inflamación . ^{[ 3 ]}

El uso clínico más común del efecto aditivo en farmacología es la terapia combinada. En esta terapia, se utilizan dos o más agentes terapéuticos para tratar una misma enfermedad. Los diferentes fármacos que componen la terapia combinada actúan sobre distintas vías biológicas y bioquímicas del organismo para producir un efecto aditivo.

Un ejemplo de terapia combinada con efecto aditivo es el uso de agonistas de los receptores β-2 adrenérgicos junto con corticosteroides inhalados . Este tratamiento se utiliza para dos enfermedades pulmonares comunes : el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Los agonistas de los receptores β-2 adrenérgicos actúan como broncodilatadores , induciendo la broncodilatación para aliviar la broncoconstricción; los corticosteroides inhalados actúan como antiinflamatorios para disminuir la respuesta inflamatoria. Ambos fármacos actúan en diferentes sitios del organismo. Los corticosteroides también revierten y restauran la función y el número de receptores β-2 adrenérgicos en los pulmones de los pacientes in vivo . Asimismo, la actividad combinada de ambos fármacos resuelve el problema de la sensibilidad reducida a los corticosteroides inhalados que presentan algunos pacientes con EPOC. ^{[ 24 ]} Un fármaco común de este ejemplo es Seretide® , que contiene un agonista del receptor adrenérgico β-2 de acción prolongada llamado salmeterol y un corticosteroide llamado fluticasona . ^{[ 25 ]}

También se puede encontrar interacción aditiva en la terapia combinada para el tratamiento de la hipertensión . La combinación de bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA II) y bloqueadores de los canales de calcio (BCC) es una de las terapias antihipertensivas sugeridas. Los ARA II inhiben la acción de la angiotensina II para disminuir la retención de líquidos y el volumen sanguíneo, reduciendo así la presión arterial, la vasoconstricción para disminuir la resistencia vascular periférica y previniendo la fibrosis vascular para disminuir la rigidez vascular. Los BCC son vasodilatadores que inhiben los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L en los vasos sanguíneos para aliviar la vasoconstricción, lo que resulta en una disminución de la resistencia vascular periférica. Ambos tipos de fármacos actúan en vías diferentes para producir un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial sin un aumento de los efectos adversos. ^{[ 26 ]} Esta combinación, con el ARA II valsartán y el BCC amlodipino , es un tratamiento común en pacientes hipertensos de alto riesgo, especialmente en ancianos. ^{[ 27 ]}

El tratamiento para otra enfermedad común, la hipercolesterolemia primaria , también demuestra un efecto aditivo. La margarina de ésteres de esterol vegetal y un tipo común de fármaco antihiperlipidémico , la cerivastatina , tienen un efecto aditivo en la reducción del colesterol LDL , sin interacción significativa entre ambos fármacos. ^{[ 28 ]} Otra combinación de fármacos con efecto aditivo para la hipercolesterolemia es la niacina ( vitamina B3 ) y la simvastatina . Esta combinación de fármacos también se conoce comercialmente como Simcor . La niacina puede reducir la secreción de colesterol LDL y colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (colesterol VLDL). Por otro lado, la simvastatina puede reducir la síntesis de colesterol LDL y triglicéridos , y aumentar el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) . Juntos, la niacina y la simvastatina reducen el nivel de colesterol LDL y aumentan el nivel de colesterol HDL, ^{[ 23 ]} controlando así la hipercolesterolemia de manera efectiva.

La interacción o efecto aditivo se observa en el tratamiento de la mayoría de las enfermedades comunes. La combinación de fármacos con diferentes efectos permite utilizar cada uno en su dosis óptima. ^{[ 29 ]} Esto reduce la posibilidad de usar una dosis mayor de un solo medicamento si la dosis anterior resulta ineficaz para tratar enfermedades o aliviar síntomas. La importancia de usar fármacos en dosis óptimas radica en la disminución de la aparición de efectos secundarios intolerables, reacciones adversas y posible toxicidad farmacológica en el organismo del paciente. Esto aumenta la seguridad en el uso de los fármacos y mejora el cumplimiento terapéutico por parte del paciente. ^{[ 30 ]}

Un ejemplo de ello es el uso de bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueadores. Estos fármacos se utilizan para tratar la angina estable . Ambos pueden disminuir la frecuencia de la angina, con el objetivo de aliviar sus síntomas. Existen ensayos clínicos controlados, doble ciego y estudios en pacientes con función ventricular izquierda conservada que demuestran que la combinación de bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueadores tiene un efecto cardiodepresor aditivo en comparación con cualquiera de las dos clases de fármacos por separado. ^{[ 31 ]} La terapia combinada se utiliza cuando un solo medicamento no produce un efecto terapéutico. Elegir la dosis óptima de ambos fármacos en la terapia combinada evita el uso de una dosis excesivamente alta de un solo medicamento, lo que podría provocar efectos adversos.

Un ejemplo que demuestra cómo la combinación de fármacos con efecto aditivo puede causar efectos adversos es la administración conjunta de IECA y diuréticos ahorradores de potasio . ^{[ 3 ]} A pesar de tener mecanismos de acción diferentes, estos fármacos pueden reducir la excreción de potasio del organismo. Por lo tanto, tanto los IECA como los diuréticos ahorradores de potasio tienen como efecto secundario la hiperpotasemia . Cuando se utilizan dos fármacos juntos, el riesgo de padecer hiperpotasemia se duplica. Dado que la hiperpotasemia puede provocar arritmias y acidosis metabólica , se evita la combinación de IECA y diuréticos ahorradores de potasio.

Otro ejemplo es la combinación de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y glucocorticoides. ^{[ 3 ]} Si bien los AINE y los glucocorticoides tienen mecanismos de acción diferentes, ambos fármacos pueden disminuir el efecto protector de la mucosa gástrica frente al ácido gástrico. ^{[ 32 ] [ 33 ]} En consecuencia, el uso concomitante de AINE y glucocorticoides aumenta el riesgo de hemorragia gástrica y empeora la úlcera péptica . Por lo tanto, no se recomienda la combinación de AINE y glucocorticoides.