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Articulo de referencia

Alazocina

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La alazocina (nombre en clave de desarrollo SKF -10047 ), también conocida más comúnmente como N -alilnormetazocina ( NANM ), es un analgésico opioide sintético de la familia de los benzomorfanos relacionado con la metazocina , que nunca se comercializó. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Además de su actividad opioide, el fármaco es un agonista del receptor sigma y se ha utilizado ampliamente en la investigación científica en estudios de este receptor . [ 4 ] [ 5 ] La alazocina se describe como un potente analgésico, psicotomimético o alucinógeno y antagonista opioide . [ 2 ] Además, uno de sus enantiómeros fue el primer compuesto que se encontró que marcaba selectivamente el receptor σ 1 , y condujo al descubrimiento y caracterización del receptor. [ 4 ] [ 5 ] La alazocina se ha encontrado como una nueva droga de diseño . [ 6 ]

Farmacología

Farmacodinámica

La alazocina muestra estereoselectividad en su farmacodinámica . [ 7 ] El enantiómero (−) es un ligando no selectivo y de alta afinidad de los receptores opioides μ , κ y δ (K i = 3,0, 4,7 y 15 nM en membranas cerebrales de cobaya ) con muy baja afinidad por el receptor sigma σ 1 (K i = 1.800–4.657 nM en membranas cerebrales de cobaya). [ 7 ] [ 8 ] Actúa como un agonista parcial de eficacia moderada del receptor κ-opioide (K i = 0,4 nM, EC 50 = 24 nM y E max = 66% para (±)-alazocina frente al receptor de ratón transfectado en células HEK293 ) [ 9 ] y como un antagonista del receptor μ-opioide (K i = 1,15 nM para (±)-alazocina frente al receptor de ratón transfectado en células HEK293). [ 10 ] También es un agonista del receptor δ-opioide con una potencia mucho menor (K i = no informado, IC 50 = 184 nM e I max = 68% para (±)-alazocina frente al receptor de ratón transfectado en células HEK293). [ 11 ]      

Por el contrario, el estereoisómero (+)- tiene poca afinidad por los receptores opioides (K i para 1900  nM, 1600  nM y 19 000  nM para los receptores opioides μ, κ y δ en membranas cerebrales de cobaya) y en su lugar es un agonista selectivo y de alta afinidad del receptor σ 1 (K i = 48–66  nM en membranas cerebrales de cobaya). [ 7 ] [ 8 ] Sin embargo, el enantiómero (+)- también muestra una afinidad moderada por el sitio de dizocilpina (MK-801) o fenciclidina (PCP) del receptor NMDA (K i = 587  nM en membranas cerebrales de rata en relación con 45  nM para el receptor σ 1 ) y, por lo tanto, también es un antagonista no competitivo del receptor NMDA a concentraciones más altas. [ 12 ] Por lo tanto, la (+)-alazocina es solo moderadamente selectiva como ligando del receptor σ 1. [ 12 ]

Ambos enantiómeros de la alazocina tienen una afinidad muy baja por el receptor sigma σ 2 (K i = 13 694  nM y 4581  nM para los enantiómeros (+)- y (−)-, respectivamente, en membranas cerebrales de rata o células PC12 de rata ). [ 12 ] [ 8 ] [ 5 ] Por lo tanto, debido a su alta afinidad por el receptor σ 1 , la (+)-alazocina puede usarse para distinguir entre los dos subtipos de receptores sigma en la investigación científica, por ejemplo, en ensayos de unión de radioligandos . [ 12 ] [ 5 ]

En conjunto, la (−)-alazocina es un agonista parcial selectivo del receptor κ-opioide, antagonista del receptor μ-opioide y, en menor medida, agonista del receptor δ-opioide [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] con muy baja afinidad por los receptores sigma, mientras que la (+)-alazocina es un agonista selectivo del receptor sigma σ 1 y, en menor medida (~10 veces), antagonista del receptor NMDA con baja afinidad por los receptores opioides y sigma σ 2. [ 7 ] [ 8 ] [ 12 ] [ 5 ]

Historia

La alazocina fue uno de los primeros miembros de la familia de analgésicos opioides benzomorfanos en ser investigado. [ 1 ] Fue descrita por primera vez en la literatura científica en 1961. [ 13 ] Su desarrollo fue resultado de la nalorfina (N-alilnormorfina), un potente analgésico y antagonista opioide con farmacología similar que se había introducido a mediados de la década de 1950. [ 1 ] Se descubrió que la alazocina producía fuertes efectos psicotomiméticos en humanos, y no se desarrolló más para uso clínico. [ 14 ] [ 1 ] Posteriormente, se desarrollaron otros benzomorfanos, como la pentazocina (un N -dimetilalilbenzomorfano), la ciclazocina (un N -ciclopropilmetilbenzomorfano) y la fenazocina (un N -feniletilbenzomorfano), y algunos se han comercializado para su uso como analgésicos. [ 1 ]

El receptor sigma σ 1 fue nombrado en 1976 y la (+)-alazocina fue descrita como su ligando prototípico. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Inicialmente se pensó que el receptor era un receptor opioide, y luego se confundió con el receptor NMDA durante un tiempo, pero finalmente se distinguió de ambos. [ 14 ] [ 15 ] [ 5 ] Los efectos psicotomiméticos de la alazocina y los otros benzomorfanos se atribuyeron inicialmente de forma incorrecta al agonismo del receptor σ 1 ; investigaciones posteriores establecieron que los efectos son en realidad causados ​​por el agonismo del receptor κ-opioide y/o el antagonismo del receptor NMDA. [ 14 ] [ 5 ] El receptor sigma σ 2 fue descubierto y nombrado en 1990, y se identificó en parte debido a la afinidad drásticamente reducida de la alazocina por el receptor en relación con el receptor σ 1 (en contraste con ligandos no selectivos como el haloperidol , la ditolilguanidina y el (+)-3-PPP , que muestran una afinidad similar por ambos subtipos). [ 8 ]

Se descubrió como una nueva droga de diseño en 2019. [ 6 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 Casy AF, Parfitt RT (29 de junio de 2013). Analgésicos opioides: Química y receptores . Springer Science & Business Media. págs. 176–178 , 420–421 . ISBN  978-1-4899-0585-7.
  2. 1 2 Keats AS, Telford J (1964). "Antagonistas narcóticos como analgésicos". Modificación molecular en el diseño de fármacos . Avances en química. Vol. 45. págs. 170–176 . doi : 10.1021/ba-1964-0045.ch014 . ISBN   0-8412-0046-7ISSN 0065-2393​​ {{cite book}}: Incompatibilidad de ISBN/Fecha ( ayuda )
  3. ↑ Iwamoto ET (febrero de 1981). "Efectos farmacológicos de la N-alilnormetazocina (SKF-10047)". Monografía de investigación del NIDA . 34 : 82–8 . PMID 6783955 . 
  4. 1 2 Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR (enero de 2011). "Desarrollo temprano de ligandos del receptor sigma". Future Medicinal Chemistry . 3 (1): 79– 94. doi : 10.4155/fmc.10.279 . PMID 21428827 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 7 Hayashi T, Su TP (2004). "Ligandos del receptor sigma-1: potencial en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos". CNS Drugs . 18 (5): 269– 84. doi : 10.2165/00023210-200418050-00001 . PMID 15089113. S2CID 72726251 .  
  6. ^ " Alasocina (Alazocina)" . АИПСИН (en ruso) . Consultado el 2 de enero de 2026 .
  7. 1 2 3 4 Tam SW (febrero de 1985). "(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]etilcetociclazocina, sitios de unión mu, kappa, delta y fenciclidina en membranas cerebrales de cobaya". European Journal of Pharmacology . 109 (1): 33– 41. doi : 10.1016/0014-2999(85)90536-9 . PMID 2986989 . 
  8. 1 2 3 4 5 Hellewell SB, Bowen WD (septiembre de 1990). "Un sitio de unión tipo sigma en células de feocromocitoma de rata (PC12): la disminución de la afinidad por los (+)-benzomorfanos y el menor peso molecular sugieren una forma de receptor sigma diferente a la del cerebro de cobaya". Brain Research . 527 (2): 244– 53. doi : 10.1016/0006-8993(90)91143-5 . PMID 2174717. S2CID 24546226 .  
  9. 1 2 Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (enero de 2006). "Perfiles farmacológicos de ligandos opioides en receptores opioides kappa" . BMC Pharmacology . 6 : 3. doi : 10.1186/1471-2210-6-3 . PMC 1403760. PMID 16433932 .  
  10. 1 2 Gharagozlou P, Demirci H, David Clark J, Lameh J (enero de 2003). "Actividad de los ligandos opioides en células que expresan receptores opioides mu clonados" . BMC Pharmacology . 3 :1. doi : 10.1186/1471-2210-3-1 . PMC 140036. PMID 12513698 .  
  11. 1 2 Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J (noviembre de 2002). "Perfiles de activación de ligandos opioides en células HEK que expresan receptores opioides delta" . BMC Neuroscience . 3 : 19. doi : 10.1186/1471-2202-3-19 . PMC 137588. PMID 12437765 .  
  12. 1 2 3 4 5 Chou YC, Liao JF, Chang WY, Lin MF, Chen CF (marzo de 1999). "Unión de dimemorfan al receptor sigma-1 y sus efectos anticonvulsivos y locomotores en ratones, comparados con dextrometorfano y dextrorfano". Brain Research . 821 (2): 516– 9. doi : 10.1016/s0006-8993(99)01125-7 . PMID 10064839. S2CID 22762264 .  
  13. ↑ Gordon M, Lafferty JJ, Tedeschi DH, Eddy NB, May EL (diciembre de 1961). "Un nuevo antagonista analgésico potente" . Nature . 192 ( 4807): 1089. Bibcode : 1961Natur.192.1089G . doi : 10.1038/1921089a0 . PMID 13900480. S2CID 4212447 .  
  14. 1 2 3 4 Almeida O, Shippenberg TS (6 de diciembre de 2012). Neurobiología de los opioides . Springer Science & Business Media. págs. 356–. ISBN  978-3-642-46660-1.
  15. ^ Schüttler J, Schwilden H (8 de enero de 2008). Anestésicos modernos . Medios de ciencia y negocios de Springer. págs.97– . ISBN  978-3-540-74806-9.
  16. ↑ Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE (junio de 1976). "Los efectos de fármacos similares a la morfina y la nalorfina en perros con lesión medular crónica no dependientes y dependientes de morfina". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 197 (3): 517– 32. PMID 945347 .