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Articulo de referencia

alcohol deshidrogenasa

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Las alcohol deshidrogenasas ( ADH ) [ 2 ] ( EC 1.1.1.1 ) son un grupo de enzimas deshidrogenasas presentes en muchos organismos y que facilitan la interconversión entre alcoholes y aldehídos o cetonas con la reducción del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + ) a NADH. En humanos y muchos otros animales , sirven para descomponer alcoholes que de otro modo serían tóxicos, y también participan en la generación de grupos aldehído, cetona o alcohol útiles durante la biosíntesis de varios metabolitos . En levaduras , plantas y muchas bacterias , algunas alcohol deshidrogenasas catalizan la reacción opuesta como parte de la fermentación para asegurar un suministro constante de NAD + .

Evolución

La evidencia genética obtenida mediante comparaciones de múltiples organismos mostró que una formaldehído deshidrogenasa dependiente de glutatión , idéntica a una alcohol deshidrogenasa de clase III (ADH-3/ADH5), se presume que es la enzima ancestral de toda la familia ADH. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] En las primeras etapas de la evolución, un método eficaz para eliminar tanto el formaldehído endógeno como el exógeno fue importante, y esta capacidad ha conservado la ADH-3 ancestral a lo largo del tiempo. La duplicación del gen ADH-3, seguida de una serie de mutaciones, condujo a la evolución de otras ADH. [ 4 ] [ 5 ]

Se cree que la capacidad de producir etanol a partir de azúcar (que es la base de la elaboración de bebidas alcohólicas) evolucionó inicialmente en la levadura . Aunque esta característica no es adaptativa desde el punto de vista energético, al producir alcohol en concentraciones tan elevadas que resultarían tóxicas para otros organismos, las células de levadura podían eliminar eficazmente a su competencia. Dado que la fruta en descomposición puede contener más del 4 % de etanol, los animales que la consumían necesitaban un sistema para metabolizar el etanol exógeno. Se pensaba que esto explicaba la conservación de la ADH activa en etanol en especies distintas de la levadura, aunque ahora se sabe que la ADH-3 también desempeña un papel importante en la señalización del óxido nítrico . [ 6 ] [ 7 ]

En humanos, la secuenciación del gen ADH1B (responsable de la producción de un polipéptido de alcohol deshidrogenasa ) muestra varias variantes funcionales. En una de ellas, hay un SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) que conduce a un residuo de histidina o arginina en la posición 47 del polipéptido maduro. En la variante de histidina, la enzima es mucho más eficaz en la conversión mencionada. [ 8 ] Sin embargo, la enzima responsable de la conversión de acetaldehído a acetato permanece inalterada, lo que conduce a tasas diferenciales de catálisis del sustrato y causa una acumulación de acetaldehído tóxico, causando daño celular. [ 8 ] Esto proporciona cierta protección contra el consumo excesivo de alcohol y la dependencia del alcohol (alcoholismo). [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Varios haplotipos derivados de esta mutación están más concentrados en regiones cercanas al este de China, una región también conocida por su baja tolerancia y dependencia del alcohol.

Se realizó un estudio para encontrar una correlación entre la distribución alélica y el alcoholismo, y los resultados sugieren que la distribución alélica surgió junto con el cultivo de arroz en la región entre 12.000 y 6.000 años atrás. [ 13 ] En las regiones donde se cultivaba arroz, este también se fermentaba para producir etanol. [ 13 ] Esto llevó a especular que una mayor disponibilidad de alcohol condujo al alcoholismo y al abuso, lo que resultó en una menor aptitud reproductiva. [ 13 ] Aquellos con el alelo variante tienen poca tolerancia al alcohol, lo que reduce la probabilidad de dependencia y abuso. [ 8 ] [ 13 ] La hipótesis postula que aquellos individuos con la enzima variante de histidina eran lo suficientemente sensibles a los efectos del alcohol como para que surgiera un éxito reproductivo diferencial y los alelos correspondientes se transmitieran a través de las generaciones. La evolución darwiniana clásica actuaría para seleccionar en contra de la forma perjudicial de la enzima (variante de arginina) debido al menor éxito reproductivo de los individuos portadores del alelo. El resultado sería una mayor frecuencia del alelo responsable de la enzima variante His en las regiones que han estado bajo presión selectiva durante más tiempo. La distribución y frecuencia de la variante His sigue la expansión del cultivo de arroz hacia las regiones del interior de Asia, con frecuencias más altas de la variante His en las regiones que han cultivado arroz durante más tiempo. [ 8 ] La distribución geográfica de los alelos parece ser, por lo tanto, un resultado de la selección natural en contra de los individuos con menor éxito reproductivo, es decir, aquellos que portaban el alelo variante Arg y eran más susceptibles al alcoholismo. [ 14 ] Sin embargo, la persistencia de la variante Arg en otras poblaciones argumenta que el efecto no podría ser fuerte.

Descubrimiento

LADH (alcohol deshidrogenasa hepática) de caballo

La enzima fue descubierta por primera vez por Detlev Müller en 1933. La primera alcohol deshidrogenasa (ADH) aislada se purificó en 1937 a partir de Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza). [ 15 ] Hugo Theorell y colaboradores investigaron muchos aspectos del mecanismo catalítico de la enzima ADH del hígado de caballo . [ 16 ] La ADH también fue una de las primeras enzimas oligoméricas cuya secuencia de aminoácidos y estructura tridimensional se determinaron. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

A principios de 1960, se descubrió el gen de la alcohol deshidrogenasa ( ADH ) en moscas de la fruta del género Drosophila melanogaster . [ 20 ] Las moscas mutantes para ADH no pueden descomponer los alcoholes en aldehídos y cetonas. [ 21 ] Si bien el etanol producido por la fruta en descomposición es una fuente de alimento natural y un lugar de oviposición para Drosophila en bajas concentraciones (<4%), las altas concentraciones de etanol pueden inducir estrés oxidativo e intoxicación alcohólica . [ 22 ] La aptitud de Drosophila aumenta al consumir bajas concentraciones de etanol. La exposición inicial al etanol causa hiperactividad, seguida de descoordinación y sedación. [ 23 ] Investigaciones posteriores han demostrado que el antioxidante alfa-cetoglutarato puede ser beneficioso para reducir el estrés oxidativo producido por el consumo de alcohol. Un estudio de 2016 concluyó que la suplementación de alimentos con 10 mM de alfa-cetoglutarato disminuyó la sensibilidad al alcohol de Drosophila con el tiempo. [ 24 ] Para el gen que codifica la ADH, existen 194 alelos clásicos y de inserción conocidos. [ 25 ] Dos alelos que se utilizan comúnmente para la experimentación relacionada con la toxicidad y la respuesta al etanol son ADH s (lento) y ADH F (rápido). Numerosos experimentos han concluido que los dos alelos explican las diferencias en la actividad enzimática de cada uno. Al comparar los homocigotos Adh-F (tipo silvestre) y los Adh-nulos (homocigotos nulos), la investigación ha demostrado que los Adh-nulos tienen un nivel menor de tolerancia al etanol, iniciando el proceso de intoxicación antes que su contraparte. [ 23 ] Otros experimentos también han concluido que el alelo Adh es haplosuficiente. La haplosuficiencia significa que tener un alelo funcional será suficiente para producir los fenotipos necesarios para la supervivencia. Esto significa que las moscas heterocigotas para el alelo Adh (una copia del alelo nulo Adh y una copia del alelo Adh de tipo silvestre) mostraron una tolerancia fenotípica al alcohol muy similar a la de las moscas homocigotas dominantes (dos copias del alelo Adh de tipo silvestre). [ 22 ] Independientemente del genotipo, Drosophila muestra una respuesta negativa a la exposición a muestras con un contenido de etanol superior al 5%, lo que hace que cualquier tolerancia sea inadecuada, resultando en una dosis letal y una tasa de mortalidad de alrededor del 70%. [ 26 ] Drosophilamuestran muchas de las mismas respuestas al etanol que los humanos. Dosis bajas de etanol producen hiperactividad, dosis moderadas descoordinación y dosis altas sedación. [ 27 ]

Propiedades

Las alcohol deshidrogenasas comprenden un grupo de varias isoenzimas que catalizan la oxidación de alcoholes primarios y secundarios a aldehídos y cetonas, respectivamente, y también pueden catalizar la reacción inversa. [ 20 ] En los mamíferos, esta es una reacción redox (reducción/oxidación) que involucra la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ).

Mecanismo de acción en humanos

Pasos

  1. Unión de la coenzima NAD +
  2. Unión del sustrato alcohólico por coordinación con el ion zinc(II)
  3. Desprotonación de His-51
  4. Desprotonación de la ribosa de nicotinamida
  5. Desprotonación de Thr-48
  6. Desprotonación del alcohol
  7. Transferencia de hidruro del ion alcóxido al NAD + , lo que da lugar a NADH y a un aldehído o cetona unidos al zinc.
  8. Liberación de aldehído.

El mecanismo en levaduras y bacterias es el inverso de esta reacción. Estos pasos están respaldados por estudios cinéticos. [ 28 ]

Subunidades implicadas

El sustrato está coordinado al zinc y esta enzima tiene dos átomos de zinc por subunidad. Uno es el sitio activo, que participa en la catálisis. En el sitio activo, los ligandos son Cys-46, Cys-174, His-67 y una molécula de agua. La otra subunidad participa en la estructura. En este mecanismo, el hidruro del alcohol va al NAD + . Las estructuras cristalinas indican que His-51 desprotona la ribosa de nicotinamida, que desprotona Ser-48. Finalmente, Ser-48 desprotona el alcohol, convirtiéndolo en un aldehído. [ 28 ] Desde una perspectiva mecanicista, si la enzima agrega hidruro a la cara re del NAD + , el hidrógeno resultante se incorpora a la posición pro-R. Las enzimas que agregan hidruro a la cara re se consideran deshidrogenasas de Clase A.

Sitio activo

El sitio activo de la alcohol deshidrogenasa

El sitio activo de la ADH1 humana (PDB:1HSO) consta de un átomo de zinc, His-67, Cys-174, Cys-46, Thr-48, His-51, Ile-269, Val-292, Ala-317 y Phe-319. En la isoforma de hígado de caballo comúnmente estudiada, Thr-48 es una Ser y Leu-319 es una Phe. El zinc coordina el sustrato (alcohol). El zinc está coordinado por Cys-46, Cys-174 e His-67. Leu-319, Ala-317, His-51, Ile-269 y Val-292 estabilizan el NAD + mediante la formación de enlaces de hidrógeno . His-51 e Ile-269 forman enlaces de hidrógeno con los alcoholes en la ribosa de la nicotinamida. Phe-319, Ala-317 y Val-292 forman enlaces de hidrógeno con la amida en el NAD + . [ 28 ]

Sitio estructural de zinc

El motivo estructural de unión al zinc en la alcohol deshidrogenasa a partir de una simulación de dinámica molecular.

Las alcohol deshidrogenasas de mamíferos también poseen un sitio estructural de zinc. Este ion Zn desempeña un papel estructural y es crucial para la estabilidad de la proteína. Las estructuras de los sitios catalíticos y estructurales de zinc en la alcohol deshidrogenasa de hígado de caballo (HLADH) se han revelado en estructuras cristalográficas, las cuales se han estudiado computacionalmente con química cuántica y con métodos clásicos de dinámica molecular. El sitio estructural de zinc está compuesto por cuatro ligandos de cisteína muy próximos entre sí (Cys97, Cys100, Cys103 y Cys111 en la secuencia de aminoácidos) posicionados en un tetraedro casi simétrico alrededor del ion Zn. Un estudio reciente demostró que la interacción entre el zinc y la cisteína está regida principalmente por una contribución electrostática con una contribución covalente adicional a la unión. [ 29 ]

Tipos

Humano

En los humanos, la ADH existe en múltiples formas como dímero y está codificada por al menos siete genes. Entre las cinco clases (IV) de alcohol deshidrogenasa, las formas hepáticas que se utilizan principalmente en los humanos son de clase 1. La clase 1 consta de subunidades α, β y γ que están codificadas por los genes ADH1A , ADH1B y ADH1C . [ 30 ] [ 31 ] La enzima está presente en altos niveles en el hígado y el revestimiento del estómago . [ 32 ] Cataliza la oxidación del etanol a acetaldehído (etanal):

CH 3 CH 2 OH + NAD + → CH 3 CHO + NADH + H +

Esto permite el consumo de bebidas alcohólicas , pero su propósito evolutivo es probablemente la descomposición de los alcoholes contenidos naturalmente en los alimentos o producidos por bacterias en el tracto digestivo . [ 33 ]

Otro propósito evolutivo es el metabolismo reversible del retinol ( vitamina A ), un alcohol, a retinaldehído , también conocido como retinal, que luego se convierte irreversiblemente en ácido retinoico , que regula la expresión de cientos de genes. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

La alcohol deshidrogenasa también está involucrada en la toxicidad de otros tipos de alcohol: por ejemplo, oxida el metanol para producir formaldehído y, finalmente, ácido fórmico . [ 37 ] Los humanos tienen al menos seis alcohol deshidrogenasas ligeramente diferentes. Cada una es un dímero (es decir, consta de dos polipéptidos ), y cada dímero contiene dos iones de zinc Zn 2+ . Uno de esos iones es crucial para el funcionamiento de la enzima: está ubicado en el sitio catalítico y mantiene el grupo hidroxilo del alcohol en su lugar.

La actividad de la alcohol deshidrogenasa varía entre hombres y mujeres, entre jóvenes y ancianos, y entre poblaciones de diferentes regiones del mundo. Por ejemplo, las mujeres jóvenes no pueden metabolizar el alcohol al mismo ritmo que los hombres jóvenes porque no expresan la alcohol deshidrogenasa con la misma intensidad, aunque ocurre lo contrario en las personas de mediana edad. [ 38 ] El nivel de actividad puede no depender únicamente del nivel de expresión, sino también de la diversidad alélica dentro de la población.

Los genes humanos que codifican las alcohol deshidrogenasas de clase II, III, IV y V son ADH4 , ADH5 , ADH7 y ADH6 , respectivamente.

Levaduras y bacterias

A diferencia de los humanos, las levaduras y las bacterias (excepto las bacterias lácticas y la E. coli en ciertas condiciones) no fermentan la glucosa para producir lactato. En cambio, la fermentan para producir etanol y CO₂ . La reacción general se puede ver a continuación :

Glucosa + 2 ADP + 2 Pi → 2 etanol + 2 CO 2 + 2 ATP + 2 H 2 O [ 39 ]
Alcohol deshidrogenasa

En la levadura [ 40 ] y muchas bacterias , la alcohol deshidrogenasa desempeña un papel importante en la fermentación: el piruvato resultante de la glucólisis se convierte en acetaldehído y dióxido de carbono , y el acetaldehído se reduce a etanol mediante una alcohol deshidrogenasa llamada ADH1. El propósito de este último paso es la regeneración de NAD + , para que la glucólisis generadora de energía pueda continuar. Los humanos aprovechan este proceso para producir bebidas alcohólicas, dejando que la levadura fermente diversas frutas o granos. La levadura puede producir y consumir su propio alcohol.

La principal alcohol deshidrogenasa de la levadura es más grande que la humana, ya que consta de cuatro subunidades en lugar de solo dos. Además, contiene zinc en su sitio catalítico. Junto con las alcohol deshidrogenasas que contienen zinc presentes en animales y humanos, estas enzimas de levaduras y muchas bacterias forman la familia de las alcohol deshidrogenasas de cadena larga.

La levadura de cerveza también posee otra alcohol deshidrogenasa, ADH2 , que evolucionó a partir de una versión duplicada del cromosoma que contiene el gen ADH1 . La levadura utiliza ADH2 para convertir el etanol de nuevo en acetaldehído, y se expresa únicamente cuando la concentración de azúcar es baja. La presencia de estas dos enzimas permite a la levadura producir alcohol cuando el azúcar es abundante (y este alcohol elimina a los microorganismos competidores), y luego continuar con la oxidación del alcohol una vez que el azúcar y la competencia han desaparecido. [ 41 ]

Plantas

En las plantas, la ADH cataliza la misma reacción que en las levaduras y bacterias para asegurar un suministro constante de NAD + . El maíz tiene dos versiones de ADH: ADH1 y ADH2, mientras que Arabidopsis thaliana contiene solo un gen de ADH. La estructura de la ADH de Arabidopsis está conservada en un 47%, en relación con la ADH del hígado de caballo. Sin embargo, se conservan residuos estructural y funcionalmente importantes, como los siete residuos que proporcionan ligandos para los átomos de zinc catalíticos y no catalíticos, lo que sugiere que las enzimas tienen una estructura similar. [ 42 ] La ADH se expresa constitutivamente a bajos niveles en las raíces de plantas jóvenes cultivadas en agar. Si las raíces carecen de oxígeno, la expresión de ADH aumenta significativamente. [ 43 ] Su expresión también aumenta en respuesta a la deshidratación, a bajas temperaturas y al ácido abscísico , y desempeña un papel importante en la maduración de la fruta, el desarrollo de las plántulas y el desarrollo del polen. [ 44 ] Las diferencias en las secuencias de ADH en diferentes especies se han utilizado para crear filogenias que muestran cuán estrechamente relacionadas están diferentes especies de plantas. [ 45 ] Es un gen ideal para usar debido a su tamaño conveniente (2–3 kb de longitud con una secuencia codificante de ≈1000 nucleótidos) y bajo número de copias. [ 44 ]

Que contiene hierro

Una tercera familia de alcohol deshidrogenasas, no relacionada con las dos anteriores, son las que contienen hierro . Se encuentran en bacterias y hongos. En comparación con las enzimas de las familias anteriores, estas enzimas son sensibles al oxígeno. Los miembros de la familia de alcohol deshidrogenasas que contienen hierro incluyen:

Otros tipos

Otro tipo de alcohol deshidrogenasas pertenece a las quinoenzimas y requiere cofactores quinoides (por ejemplo, pirroloquinolina quinona, PQQ) como aceptores de electrones unidos a la enzima. Un ejemplo típico de este tipo de enzima es la metanol deshidrogenasa de las bacterias metilotróficas.

Aplicaciones

Las alcohol deshidrogenasas se utilizan frecuentemente para la síntesis de estereoisómeros enantioméricamente puros de alcoholes quirales. A menudo, se puede lograr una alta quimio- y enantioselectividad. Un ejemplo es la alcohol deshidrogenasa de Lactobacillus brevis ( Lb ADH), descrita como un biocatalizador versátil. [ 53 ] La alta quimioespecificidad se ha confirmado también en el caso de sustratos que presentan dos sitios redox potenciales. Por ejemplo, el cinamaldehído presenta tanto un doble enlace alifático como una función aldehído. A diferencia de los catalizadores convencionales, las alcohol deshidrogenasas pueden actuar selectivamente solo sobre esta última, produciendo exclusivamente alcohol cinamílico . [ 54 ]

En las pilas de combustible, las alcohol deshidrogenasas pueden utilizarse para catalizar la descomposición del combustible en una pila de combustible de etanol . Científicos de la Universidad de Saint Louis han utilizado alcohol deshidrogenasa soportada en carbono con poli( verde de metileno ) como ánodo, con una membrana de nafion , para lograr aproximadamente 50  μA / cm² . [ 55 ]

En 1949, E. Racker definió una unidad de actividad de alcohol deshidrogenasa como la cantidad que causa un cambio en la densidad óptica de 0,001 por minuto bajo las condiciones estándar del ensayo . [ 56 ] Recientemente, la definición internacional de unidad enzimática (UE) se ha vuelto más común: una unidad de alcohol deshidrogenasa convertirá 1,0 μmol de etanol en acetaldehído por minuto a pH 8,8 y 25  °C. [ 57 ]

Importancia clínica

Alcoholismo

Se han realizado estudios que demuestran que las variaciones en la ADH que influyen en el metabolismo del etanol tienen un impacto en el riesgo de dependencia del alcohol. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 58 ] El efecto más fuerte se debe a las variaciones en la ADH1B que aumentan la velocidad a la que el alcohol se convierte en acetaldehído. Una de estas variantes es más común en individuos del este de Asia y Oriente Medio, otra es más común en individuos de África. [ 10 ] Ambas variantes reducen el riesgo de alcoholismo, pero los individuos pueden volverse alcohólicos a pesar de ello. Los investigadores han detectado tentativamente algunos otros genes asociados con el alcoholismo y saben que deben quedar muchos más por descubrir. [ 59 ] La investigación continúa para identificar los genes y su influencia en el alcoholismo. [ 60 ]

Dependencia de drogas

La dependencia de drogas es otro problema asociado con la ADH, que los investigadores creen que podría estar vinculado al alcoholismo. Un estudio en particular sugiere que la dependencia de drogas tiene siete genes ADH asociados con ella; sin embargo, se necesita más investigación. [ 61 ] La dependencia del alcohol y la dependencia de otras drogas pueden compartir algunos factores de riesgo, pero debido a que la dependencia del alcohol a menudo es comórbida con otras dependencias de drogas, la asociación de la ADH con otras dependencias de drogas puede no ser causal. [ 60 ]

Envenenamiento

El fomepizol , un fármaco que inhibe competitivamente la alcohol deshidrogenasa, puede utilizarse en casos de intoxicación aguda por metanol [ 62 ] o etilenglicol [ 63 ] . Esto impide la conversión del metanol o etilenglicol en sus metabolitos tóxicos (como ácido fórmico , formaldehído o glicolato ). El mismo efecto se logra a veces con el etanol , también mediante la inhibición competitiva de la ADH [ 64 ] .

Metabolismo de los fármacos

La hidroxizina se descompone en su principal metabolito, la cetirizina, por acción de la alcohol deshidrogenasa. Otros fármacos con grupos alcohol pueden metabolizarse de forma similar siempre que el impedimento estérico no impida que el alcohol alcance el sitio activo. [ 65 ]

Véase también

Referencias

Este artículo incorpora texto de dominio público de Pfam e InterPro : IPR001670
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