Hispanopedia WikiAlicaforsen (nombre comercial Camligo ) es un oligonucleótido terapéutico antisentido que se dirige al ARN mensajero para la producción del receptor ICAM-1 humano [1] y se está desarrollando para el tratamiento de brotes agudos de enfermedad en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) de moderada a grave.
El alicaforsen inhibe la producción de ICAM-1, que es una importante molécula de adhesión que participa en la migración y el tráfico de leucocitos al sitio de la inflamación. Hasta ahora, el alicaforsen ha recibido la designación de medicamento huérfano y se prescribe como un medicamento sin licencia de acuerdo con la regulación internacional, para el tratamiento de la reservoritis y la colitis ulcerosa del lado izquierdo . Dados los resultados positivos de un ensayo abierto y una serie de casos en pacientes con reservoritis crónica refractaria, la FDA de los EE. UU. ha acordado una presentación continua para una solicitud de licencia para el tratamiento de la reservoritis.
Fue descubierto por Ionis Pharmaceuticals (anteriormente Isis Pharmaceuticals) y en 2017 Atlantic Healthcare plc se hizo cargo del desarrollo para la reservoritis crónica refractaria a antibióticos en una formulación de enema . [2]
Farmacología
La ICAM-1 promueve la extravasación y activación de leucocitos (glóbulos blancos), lo que forma parte del proceso de inflamación . [3] Alicaforsen inhibe la actividad de la proteína ICAM-1 al degradar el ARNm que la codifica a través de un mecanismo basado en la ARNasa-H . [3]
Parece tener mayor eficacia como medicamento tópico que mediante administración sistémica , lo cual es típico de los fármacos antisentido. [3]
Ensayos clínicos
En un ensayo clínico aleatorizado de fase III con 299 pacientes con enfermedad de Crohn dependiente de esteroides, la respuesta clínica se correlacionó con la exposición al fármaco, observándose una eficacia significativa frente al placebo en el subgrupo con mayor área bajo la curva, por lo que el modelo farmacodinámico sugiere que alicaforsen (ISIS 2302) puede ser una terapia eficaz en niveles de dosis adecuados. [4]
En otro estudio controlado con placebo con 331 sujetos con enfermedad de Crohn activa, alicaforsen no demostró eficacia en ninguna de sus medidas de resultado primarias. Sin embargo, hubo una sugerencia de una respuesta terapéutica en una subpoblación con niveles elevados de PCR (proteína C reactiva) sérica >2 mg/dl. La respuesta diferencial resalta los síntomas desconcertantes de un gran subconjunto de sujetos cuyas necesidades aparentemente no están siendo satisfechas por el diseño actual del ensayo clínico. Existe una necesidad de biomarcadores más específicos que puedan identificar claramente la gravedad de la enfermedad y los subtipos de la enfermedad de Crohn y que puedan usarse para monitorear la respuesta a la enfermedad de manera objetiva. [5]
Química
Alicaforsen es un oligonucleótido antisentido modificado con fosforotioato de 20 unidades . [6]
Historia
Alicaforsen fue descubierto y desarrollado inicialmente por Isis Pharmaceuticals, [7] que cambió su nombre a Ionis Pharmaceuticals en 2015.
Isis se asoció con Boehringer Ingelheim para el desarrollo de alicaforsen a partir de 1995; ese acuerdo finalizó en 1999, después de que cada uno de los alicaforsen administrados por vía intravenosa y subcutánea fallara en los ensayos de fase III para la enfermedad de Crohn y el desarrollo de esas formulaciones en esa indicación se interrumpió; el desarrollo para la artritis reumatoide se terminó el mismo año y el desarrollo en trasplante de riñón aparentemente también cesó en ese momento. [7]
La compañía reformuló alicaforsen como enema y se publicaron tres pequeños ensayos entre 2004 y 2006, un ensayo abierto en reservoritis crónica y dos ensayos aleatorios en colitis ulcerosa (CU); en los ensayos de CU, el fármaco no alcanzó su objetivo principal de mejoras a las 6 semanas, pero mostró un mejor efecto a largo plazo (entre 18 y 30 semanas). [3]
Un metanálisis post hoc de datos individuales de 200 pacientes de cuatro estudios de fase 2 que evaluaron el uso de un enema nocturno de 240 mg de alicaforsen durante seis semanas mostró que el alicaforsen es eficaz en pacientes con colitis ulcerosa distal activa de moderada a grave. La eficacia del alicaforsen fue duradera en estos subgrupos, con una duración significativamente mejorada de la respuesta clínica sin terapia de mantenimiento, lo que sugiere un efecto modificador de la enfermedad. Este análisis sugiere que el enema de alicaforsen podría ofrecer una respuesta efectiva y potencialmente duradera en la colitis ulcerosa distal activa moderada/grave. [8]
Alicaforsen obtuvo la licencia de Atlantic Healthcare en 2007. [9]
El uso de la formulación en enema de alicaforsen para tratar la reservoritis recibió el estatus de medicamento huérfano en los EE. UU. en 2008 [10] y recibió el mismo en Europa en 2009. [11] La formulación en enema de alicaforsen para la reservoritis recibió la designación Fast Track de la FDA . [12] En un ensayo clínico de fase 3 multicéntrico posterior en 138 sujetos con reservoritis idiopática primaria crónica, activa y refractaria a antibióticos , se mostró una remisión clínicamente relevante del 34 % en la frecuencia de las deposiciones con un delta del 8 % frente al placebo. Sin embargo, los puntos finales coprimarios (una adaptación de la puntuación Mayo de mejora en la remisión endoscópica y la frecuencia intestinal) no se cumplieron, tal vez debido a la alta tasa de interrupción del 35 % que comprometió el tamaño de la muestra disponible para el análisis estadístico. No permitir terapias de mantenimiento de fondo contribuyó a esta alta tasa de abandono en este grupo de pacientes heterogéneo y desafiante. Además, la idoneidad de la endoscopia como punto final primario es cuestionable.
Atlantic Healthcare ha suministrado más de 350 tratamientos con enema de alicaforsen en un programa de uso compasivo para pacientes designados. Los resultados clínicos publicados en series de casos han confirmado una remisión duradera de la enfermedad en pacientes con colitis ulcerosa sin eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. [13]
• Publicaciones de series de casos de UC que confirman una duración prolongada de la acción:
Ø Digestive Diseases Journal (noviembre de 2017); 10/12 pacientes con CU/proctitis del lado izquierdo respondieron al tratamiento, con una respuesta duradera media de 18 semanas
Ø Congreso de Gastrodagarna, Suecia (mayo de 2016); los 7 pacientes con CU distal que completaron el tratamiento respondieron, el 57 % permaneció en remisión durante 5 a 20 meses
Ø Sociedad Irlandesa de Gastroenterología (noviembre de 2014); se informó que se logró una remisión en el 57 % de los pacientes con CU con una respuesta duradera 1
No se han reportado eventos adversos graves relacionados con el medicamento en ningún uso del enema de alicaforsen.
Referencias
- ^ "Alicaforsen". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG . Consultado el 28 de abril de 2017 .
- ^ Greuter T, Rogler G (noviembre de 2017). "Alicaforsen en el tratamiento de la reservoritis" (PDF) . Inmunoterapia . 9 (14): 1143– 1152. doi :10.2217/imt-2017-0085. PMID 29067882. S2CID 31681751.
- ^ abcd Marafini I, Di Fusco D, Calabrese E, Sedda S, Pallone F, Monteleone G (mayo de 2015). "Enfoque antisentido para la enfermedad inflamatoria intestinal: perspectivas y desafíos". Drugs . 75 (7): 723– 730. doi :10.1007/s40265-015-0391-0. PMID 25911184. S2CID 19072006.
- ^ Yacyshyn BR, Chey WY, Goff J, Salzberg B, Baerg R, Buchman AL, et al. (julio de 2002). "Ensayo doble ciego, controlado con placebo de las propiedades de inducción de remisión y ahorro de esteroides de un oligodesoxinucleótido antisentido de ICAM-1, alicaforsen (ISIS 2302), en la enfermedad de Crohn dependiente de esteroides activa". Gut . 51 (1): 30– 36. doi :10.1136/gut.51.1.30. PMC 1773277 . PMID 12077088.
- ^ Yacyshyn B, Chey WY, Wedel MK, Yu RZ, Paul D, Chuang E (febrero de 2007). "Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de alicaforsen, un inhibidor antisentido de la molécula de adhesión intercelular 1, para el tratamiento de sujetos con enfermedad de Crohn activa". Gastroenterología clínica y hepatología . 5 (2): 215– 220. doi : 10.1016/j.cgh.2006.11.001 . PMID 17296530.
- ^ "Lista de DCI recomendadas 47" (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 16 (1). 2002.
- ^ ab Gewirtz AT, Sitaraman S (octubre de 2001). "Alicaforsen. Isis Pharmaceuticals". Current Opinion in Investigational Drugs . 2 (10): 1401– 1406. PMID 11890355.
- ^ Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (agosto de 2013). "Metaanálisis con datos de pacientes individuales: eficacia y durabilidad del alicaforsen tópico para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa". Farmacología y terapéutica alimentaria . 38 (3): 284– 293. doi : 10.1111/apt.12369 . PMID 23750909.
- ^ "Comunicado de prensa: Atlantic Healthcare completa la adquisición de la cartera de medicamentos antiinflamatorios de última fase ICAM-1 | Evaluate". Atlantic Healthcare vía Evaluate. 2 de abril de 2007.
- ^ "Designación huérfana de Alicaforsen en Estados Unidos". Orphanet . Consultado el 28 de abril de 2017 .
- ^ "EU/3/09/641 Designación de medicamento huérfano". Agencia Europea de Medicamentos. 9 de junio de 2009.
- ^ "Alicaforsen (AP 1007) - Perfil del producto". BioCentury . Consultado el 28 de abril de 2017 .
- ^ Heetun Z, Gibson D, Keegan D, Byrne K, Mulcahy HE, Cullen G, Doherty G (junio de 2015). "El enema de retención de Alicaforsen induce una remisión a largo plazo en pacientes con colitis ulcerosa". Revista Irlandesa de Ciencias Médicas . 184 : S226.
Lectura adicional
- Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T, Jones H, Jones S, Jewell D (agosto de 2013). "Metaanálisis con datos de pacientes individuales: eficacia y durabilidad del alicaforsen tópico para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa". Farmacología y terapéutica alimentaria . 38 (3): 284– 293. doi : 10.1111/apt.12369 . PMID 23750909.