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Ribonucleasa H

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La ribonucleasa H (abreviada como RNasa H o RNH ) es una familia de enzimas endonucleasas no específicas de secuencia que catalizan la escisión del ARN en un sustrato de ARN/ ADN mediante un mecanismo hidrolítico . Los miembros de la familia de la RNasa H se encuentran en casi todos los organismos, desde bacterias hasta arqueas y eucariotas .

La familia se divide en grupos evolutivamente relacionados con preferencias de sustrato ligeramente diferentes, denominados en términos generales ribonucleasa H1 y H2. [ 2 ] El genoma humano codifica tanto H1 como H2. La ribonucleasa H2 humana es un complejo heterotrimérico compuesto por tres subunidades, cuyas mutaciones se encuentran entre las causas genéticas de una enfermedad rara conocida como síndrome de Aicardi-Goutières . [ 3 ] Un tercer tipo, estrechamente relacionado con H2, se encuentra solo en algunos procariotas , [ 4 ] mientras que H1 y H2 se encuentran en todos los dominios de la vida . [ 4 ] Además, los dominios de ribonucleasa H retroviral similares a la RNasa H1 se encuentran en proteínas transcriptasas inversas multidominio , codificadas por retrovirus como el VIH y necesarias para la replicación viral. [ 5 ] [ 6 ]

En eucariotas, la ribonucleasa H1 participa en la replicación del ADN del genoma mitocondrial . Tanto H1 como H2 participan en tareas de mantenimiento del genoma, como el procesamiento de estructuras de bucle R. [ 2 ] [ 7 ]

Clasificación y nomenclatura

La ribonucleasa H es una familia de enzimas endonucleasas con una especificidad de sustrato compartida para la cadena de ARN de los dúplex ARN - ADN . Por definición, las RNasas H escinden los enlaces fosfodiéster del esqueleto del ARN para dejar un grupo hidroxilo en 3' y un grupo fosfato en 5' . [ 7 ] Se ha propuesto que las RNasas H son miembros de una superfamilia evolutivamente relacionada que abarca otras nucleasas y enzimas de procesamiento de ácidos nucleicos, como las integrasas retrovirales , las transposasas de ADN , las resolvasas de la unión de Holliday , las proteínas Piwi y Argonaute , varias exonucleasas y la proteína espliceosómica Prp8 . [ 8 ] [ 9 ]

Las RNasas H se pueden dividir a grandes rasgos en dos subtipos, H1 y H2, que por razones históricas reciben designaciones con números arábigos en eucariotas y números romanos en procariotas . Así, la RNasa HI de Escherichia coli es un homólogo de la RNasa H1 de Homo sapiens . [ 2 ] [ 7 ] En E. coli y muchos otros procariotas, el gen rnhA codifica HI ​​y el gen rnhB codifica HII. Una tercera clase relacionada, llamada HIII, se encuentra en algunas bacterias y arqueas ; está estrechamente relacionada con las enzimas HII procariotas. [ 4 ]

Estructura

Comparación de las estructuras de proteínas ribonucleasa H representativas de cada subtipo. En la proteína de E. coli (beige, arriba a la izquierda), los cuatro residuos conservados del sitio activo se muestran como esferas. En las proteínas de H. sapiens , el núcleo estructural común a los subtipos H1 y H2 se muestra en rojo. Las estructuras se obtuvieron de: E. coli , PDB : 2RN2 ;T. maritima , PDB : 303F ;B. stearothermophilus , PDB : 2D0B ;H. sapiens H1, PDB : 2QK9 ;H. sapiens , PDB : 3P56 .

La estructura de la RNasa H generalmente consiste en una lámina β de 5 hebras rodeada por una distribución de hélices α . [ 10 ] Todas las RNasas H tienen un sitio activo centrado en un motivo de secuencia conservado compuesto por residuos de aspartato y glutamato , a menudo denominado motivo DEDD. Estos residuos interactúan con los iones de magnesio necesarios para la catálisis . [ 7 ] [ 5 ]

Las RNasas H2 son más grandes que las H1 y generalmente tienen hélices adicionales. La organización de dominios de las enzimas varía; algunos miembros procariotas y la mayoría de los eucariotas del grupo H1 tienen un pequeño dominio adicional en el extremo N conocido como el "dominio de unión híbrida", que facilita la unión a dúplex híbridos de ARN:ADN y a veces confiere mayor procesividad . [ 2 ] [ 7 ] [ 11 ] Mientras que todos los miembros del grupo H1 y los miembros procariotas del grupo H2 funcionan como monómeros, las enzimas H2 eucariotas son heterotrímeros obligados . [ 2 ] [ 7 ] Las enzimas HIII procariotas son miembros del grupo H2 más amplio y comparten la mayoría de las características estructurales con H2, con la adición de un dominio de unión a la caja TATA N-terminal . [ 7 ] Los dominios de RNasa H retrovirales que se encuentran en las proteínas transcriptasas inversas multidominio tienen estructuras que se asemejan mucho al grupo H1. [ 5 ]

Las RNasas H1 se han estudiado extensamente para explorar las relaciones entre la estructura y la actividad enzimática. También se utilizan, especialmente el homólogo de E. coli , como sistemas modelo para estudiar el plegamiento de proteínas . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Dentro del grupo H1, se ha identificado una relación entre una mayor afinidad de unión al sustrato y la presencia de elementos estructurales que consisten en una hélice y un bucle flexible que proporcionan una superficie de unión al sustrato más grande y básica . La hélice C tiene una distribución taxonómica dispersa; está presente en los homólogos de RNasa H1 de E. coli y humanos y ausente en el dominio RNasa H del VIH, pero existen ejemplos de dominios retrovirales con hélices C. [ 15 ] [ 16 ]

Función

Las enzimas ribonucleasa H escinden los enlaces fosfodiéster del ARN en un híbrido de ARN:ADN de doble cadena, dejando un grupo hidroxilo 3' y un grupo fosfato 5' en cada extremo del sitio de corte con un mecanismo de catálisis de dos iones metálicos, en el que dos cationes divalentes, como Mg 2+ y Mn 2+ , participan directamente en la función catalítica. [ 17 ] Dependiendo de las diferencias en sus secuencias de aminoácidos, estas RNasas H se clasifican en RNasas H de tipo 1 y tipo 2. [ 7 ] [ 18 ] Las RNasas H de tipo 1 tienen RNasas H1 procariotas y eucariotas y RNasa H retroviral. Las RNasas H de tipo 2 tienen RNasas H2 procariotas y eucariotas y RNasa H3 bacteriana. Estas RNasas H existen en forma monomérica, excepto las RNasas H2 eucariotas, que existen en forma heterotrimérica. [ 19 ] [ 20 ] Las RNasas H1 y H2 tienen preferencias de sustrato distintas y funciones distintas pero superpuestas en la célula. En procariotas y eucariotas inferiores, ninguna de las enzimas es esencial , mientras que se cree que ambas son esenciales en eucariotas superiores. [ 2 ] La actividad combinada de las enzimas H1 y H2 está asociada con el mantenimiento de la estabilidad del genoma debido a la degradación por parte de las enzimas del componente de ARN de los bucles R. [ 21 ] [ 22 ]

Ribonucleasa H1

Las enzimas ribonucleasa H1 requieren al menos cuatro pares de bases que contengan ribonucleótidos en un sustrato y no pueden eliminar un solo ribonucleótido de una cadena que, de otro modo, estaría compuesta de desoxirribonucleótidos. Por esta razón, se considera improbable que las enzimas RNasa H1 participen en el procesamiento de los cebadores de ARN de los fragmentos de Okazaki durante la replicación del ADN . [ 2 ] La RNasa H1 no es esencial en los organismos unicelulares donde se ha investigado; en E. coli , las mutaciones que eliminan la RNasa H1 confieren un fenotipo sensible a la temperatura, [ 7 ] y en S. cerevisiae , producen defectos en la respuesta al estrés. [ 23 ]

En muchos eucariotas, incluidos los mamíferos , los genes de la RNasa H1 incluyen una secuencia de direccionamiento mitocondrial , lo que da lugar a la expresión de isoformas con y sin la presencia de la MTS. Como resultado, la RNasa H1 se localiza tanto en las mitocondrias como en el núcleo . En modelos de ratones knockout , los mutantes nulos para RNasa H1 son letales durante la embriogénesis debido a defectos en la replicación del ADN mitocondrial . [ 2 ] [ 24 ] [ 25 ] Los defectos en la replicación del ADN mitocondrial inducidos por la pérdida de la RNasa H1 probablemente se deban a defectos en el procesamiento del bucle R. [ 22 ]

Ribonucleasa H2

En procariotas, la RNasa H2 es enzimáticamente activa como una proteína monomérica. En eucariotas, es un heterotrímero obligado compuesto por una subunidad catalítica A y subunidades estructurales B y C. Si bien la subunidad A es muy homóloga a la RNasa H2 procariota, las subunidades B y C no tienen homólogos aparentes en procariotas y están poco conservadas a nivel de secuencia incluso entre eucariotas. [ 26 ] [ 27 ] La subunidad B media las interacciones proteína-proteína entre el complejo H2 y PCNA , lo que localiza H2 en los focos de replicación . [ 28 ]

Tanto las enzimas H2 procariotas como eucariotas pueden escindir ribonucleótidos individuales en una cadena. [ 2 ] Sin embargo, tienen patrones de escisión y preferencias de sustrato ligeramente diferentes: las enzimas procariotas tienen menor procesividad e hidrolizan ribonucleótidos sucesivos de manera más eficiente que los ribonucleótidos con un desoxirribonucleótido 5' , mientras que las enzimas eucariotas son más procesivas e hidrolizan ambos tipos de sustrato con eficiencia similar. [ 2 ] [ 27 ] La especificidad de sustrato de la RNasa H2 le otorga un papel en la reparación por escisión de ribonucleótidos , eliminando los ribonucleótidos mal incorporados del ADN, además del procesamiento de bucles R. [ 29 ] [ 30 ] [ 28 ] Aunque tanto H1 como H2 están presentes en el núcleo de la célula de mamíferos , H2 es la fuente dominante de actividad de RNasa H allí y es importante para mantener la estabilidad del genoma. [ 28 ]

Algunos procariotas poseen un gen adicional de tipo H2 denominado RNasa HIII en la nomenclatura de números romanos utilizada para los genes procariotas. Las proteínas HIII están más estrechamente relacionadas con el grupo H2 por identidad de secuencia y similitud estructural, pero tienen preferencias de sustrato que se asemejan más a H1. [ 7 ] [ 31 ] A diferencia de HI y HII, que están ampliamente distribuidos entre los procariotas, HIII se encuentra solo en unos pocos organismos con una distribución taxonómica dispersa; es algo más común en arqueas y rara vez o nunca se encuentra en el mismo genoma procariota que HI. [ 32 ]

Mecanismo

Mecanismo de reacción de la RNasa H
Mecanismo de reacción para la catálisis de la RNasa H utilizando dos iones metálicos en el dominio de la RNasa H del VIH-1.

El sitio activo de casi todas las RNasas H contiene cuatro residuos de aminoácidos con carga negativa, conocidos como el motivo DEDD; a menudo también está presente una histidina (por ejemplo, en el VIH-1, humanos o E. coli). [ 2 ] [ 7 ]

Los residuos cargados se unen a dos iones metálicos necesarios para la catálisis; en condiciones fisiológicas, estos son iones de magnesio , pero el manganeso también suele favorecer la actividad enzimática, [ 2 ] [ 7 ] mientras que el calcio o una alta concentración de Mg 2+ la inhiben. [ 11 ] [ 33 ] [ 34 ]

Basándose en evidencia experimental y simulaciones por computadora, la enzima activa una molécula de agua unida a uno de los iones metálicos con la histidina conservada. [ 33 ] [ 35 ] El estado de transición es de naturaleza asociativa [ 17 ] y forma un intermedio con fosfato protonado y grupo saliente alcóxido desprotonado. [ 35 ] El grupo saliente se protona a través del glutamato que tiene un pKa elevado y es probable que se protone. El mecanismo es similar al de la RNasa T y la subunidad RuvC en la enzima Cas9 , que también utilizan una histidina y un mecanismo de dos iones metálicos.

El mecanismo de liberación del producto escindido aún no se ha dilucidado. La evidencia experimental obtenida mediante cristalografía resuelta en el tiempo y nucleasas similares apunta a la participación de un tercer ion en la reacción, reclutado al sitio activo. [ 36 ] [ 37 ]

En biología humana

El genoma humano contiene cuatro genes que codifican la RNasa H:

  • RNASEH1 , un ejemplo del subtipo H1 (monomérico)
  • RNASEH2A , la subunidad catalítica del complejo trimérico H2
  • RNASEH2B , una subunidad estructural del complejo trimérico H2.
  • RNASEH2C , una subunidad estructural del complejo trimérico H2.

Además, el material genético de origen retroviral aparece con frecuencia en el genoma, lo que refleja la integración de los genomas de retrovirus endógenos humanos . Estos eventos de integración dan como resultado la presencia de genes que codifican la transcriptasa inversa retroviral , la cual incluye un dominio RNasa H. Un ejemplo es ERVK6 . [ 38 ] Los retrotransposones con repetición terminal larga (LTR) y sin repetición terminal larga (no-LTR) también son comunes en el genoma y a menudo incluyen sus propios dominios RNasa H, con una historia evolutiva compleja. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

Papel en la enfermedad

Estructura del complejo H2 humano trimérico, con la subunidad catalítica A en azul, la subunidad estructural B en marrón y la subunidad estructural C en rosa. Aunque las subunidades B y C no interactúan con el sitio activo, son necesarias para la actividad. Los residuos catalíticos en el sitio activo se muestran en magenta. Las posiciones mostradas en amarillo son aquellas con mutaciones AGS conocidas. La mutación AGS más común —alanina a treonina en la posición 177 de la subunidad B— se muestra como una esfera verde. Muchas de estas mutaciones no alteran la actividad catalítica in vitro , pero sí desestabilizan el complejo o interfieren con las interacciones proteína-proteína con otras proteínas en la célula. [ 42 ]

En estudios pequeños, las mutaciones en la RNasa H1 humana se han asociado con oftalmoplejía externa progresiva crónica , una característica común de la enfermedad mitocondrial . [ 25 ]

Las mutaciones en cualquiera de las tres subunidades de la RNasa H2 están bien establecidas como causas de un trastorno genético raro conocido como síndrome de Aicardi-Goutières (SAG), [ 3 ] que se manifiesta como síntomas neurológicos y dermatológicos a una edad temprana. [ 43 ] Los síntomas del SAG se asemejan mucho a los de una infección viral congénita y están asociados con una regulación positiva inapropiada del interferón tipo I. El SAG también puede ser causado por mutaciones en otros genes: TREX1 , SAMHD1 , ADAR y MDA5 /IFIH1, todos los cuales están involucrados en el procesamiento de ácidos nucleicos. [ 44 ] La caracterización de la distribución mutacional en una población de pacientes con SAG encontró que el 5% de todas las mutaciones de SAG en RNASEH2A, el 36% en 2B y el 12% en 2C. [ 45 ] Las mutaciones en 2B se han asociado con un deterioro neurológico algo más leve [ 46 ] y con una ausencia de regulación positiva del gen inducida por interferón que puede detectarse en pacientes con otros genotipos asociados al AGS. [ 44 ]

En los virus

Estructura cristalina del heterodímero de la transcriptasa inversa del VIH (en amarillo y verde), con el dominio de la RNasa H representado en azul (sitio activo en esferas magenta). La cadena de ácido nucleico naranja es ARN, la cadena roja es ADN. [ 47 ]

Dos grupos de virus utilizan la transcripción inversa como parte de sus ciclos de vida: los retrovirus , que codifican sus genomas en ARN monocatenario y se replican a través de un intermediario de ADN bicatenario; y los virus dsDNA-RT , que replican sus genomas de ADN bicatenario a través de un intermediario de ARN llamado "pregenoma". Ejemplos patógenos incluyen el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis B , respectivamente. Ambos codifican grandes proteínas transcriptasas inversas (RT) multifuncionales que contienen dominios de RNasa H. [ 48 ] [ 49 ]

Las proteínas RT retrovirales del VIH-1 y del virus de la leucemia murina son los miembros mejor estudiados de la familia. [ 50 ] [ 51 ] La RT retroviral es responsable de convertir el genoma de ARN monocatenario del virus en ADN bicatenario. Este proceso requiere tres pasos: primero, la actividad de la ADN polimerasa dependiente de ARN produce ADN de cadena negativa a partir de la plantilla de ARN de cadena positiva, generando un intermedio híbrido ARN:ADN; segundo, la cadena de ARN se destruye; y tercero, la actividad de la ADN polimerasa dependiente de ADN sintetiza ADN de cadena positiva, generando ADN bicatenario como producto final. El segundo paso de este proceso es llevado a cabo por un dominio RNasa H ubicado en el extremo C-terminal de la proteína RT. [ 5 ] [ 6 ] [ 52 ] [ 53 ]

La RNasa H realiza tres tipos de acciones de escisión: degradación no específica del genoma de ARN de cadena positiva, eliminación específica del cebador de ARNt de cadena negativa y eliminación del cebador del tracto de polipurinas rico en purinas (PPT) de cadena positiva. [ 54 ] La RNasa H participa en la iniciación de la cadena positiva, pero no en el método convencional de síntesis de una nueva secuencia de cebador. En cambio, la RNasa H crea un "cebador" a partir del PPT que es resistente a la escisión por RNasa H. Al eliminar todas las bases excepto el PPT, este se utiliza como marcador del final de la región U3 de su repetición terminal larga . [ 53 ]

Debido a que la actividad de la RNasa H es necesaria para la proliferación viral, este dominio se ha considerado una diana farmacológica para el desarrollo de fármacos antirretrovirales utilizados en el tratamiento del VIH/SIDA y otras afecciones causadas por retrovirus. Se han identificado inhibidores de la RNasa H retroviral de varios quimiotipos diferentes, muchos de los cuales tienen un mecanismo de acción basado en la quelación de los cationes del sitio activo. [ 55 ] Los inhibidores de la transcriptasa inversa que inhiben específicamente la función polimerasa de la RT se utilizan ampliamente en la práctica clínica, pero no así los inhibidores de la función de la RNasa H; es la única función enzimática codificada por el VIH que aún no es el objetivo de fármacos de uso clínico. [ 52 ] [ 56 ]

Evolución

Las RNasas H están ampliamente distribuidas y se encuentran en todos los dominios de la vida . La familia pertenece a una superfamilia más grande de enzimas nucleasas [ 8 ] [ 9 ] y se considera evolutivamente antigua. [ 57 ] En los genomas procariotas, a menudo están presentes múltiples genes de RNasa H, pero hay poca correlación entre la aparición de los genes HI, HII y HIII y las relaciones filogenéticas generales , lo que sugiere que la transferencia horizontal de genes puede haber jugado un papel en el establecimiento de la distribución de estas enzimas. Las RNasas HI y HIII rara vez o nunca aparecen en el mismo genoma procariota. Cuando el genoma de un organismo contiene más de un gen de RNasa H, a veces tienen diferencias significativas en el nivel de actividad. Se ha sugerido que estas observaciones reflejan un patrón evolutivo que minimiza la redundancia funcional entre los genes de RNasa H. [ 7 ] [ 32 ] La RNasa HIII, que es única de los procariotas, tiene una distribución taxonómica dispersa y se encuentra tanto en bacterias como en arqueas ; [ 32 ] Se cree que divergió de HII bastante pronto. [ 58 ]

La trayectoria evolutiva de la RNasa H2 en eucariotas, especialmente el mecanismo por el cual los homólogos eucariotas se convirtieron en heterotrímeros obligados, no está clara; las subunidades B y C no tienen homólogos aparentes en procariotas. [ 2 ] [ 27 ]

Aplicaciones

Debido a que la RNasa H degrada específicamente solo el ARN en los híbridos de ARN:ADN de doble cadena, se usa comúnmente como reactivo de laboratorio en biología molecular . Las preparaciones purificadas de RNasa HI y HII de E. coli están disponibles comercialmente. La RNasa HI se usa a menudo para destruir la plantilla de ARN después de la síntesis de ADN complementario (ADNc) de primera cadena por transcripción inversa . También se puede usar para cortar secuencias de ARN específicas en presencia de segmentos cortos complementarios de ADN. [ 59 ] Se pueden usar técnicas altamente sensibles como la resonancia de plasmones de superficie para la detección. [ 60 ] [ 61 ] La RNasa HII se puede usar para degradar el componente de cebador de ARN de un fragmento de Okazaki o para introducir muescas de cadena simple en posiciones que contienen un ribonucleótido. [ 59 ] Se ha descrito una variante de PCR de inicio en caliente , conocida como PCR dependiente de RNasa H o rhPCR, que utiliza una RNasa HII termoestable de la arquea hipertermófila Pyrococcus abyssi . [ 62 ] Cabe destacar que la proteína inhibidora de ribonucleasa comúnmente utilizada como reactivo no es eficaz para inhibir la actividad de HI ni de HII. [ 59 ]

Historia

Las ribonucleasas H fueron descubiertas por primera vez en el laboratorio de Peter Hausen cuando los investigadores encontraron actividad de endonucleasa híbrida ARN:ADN en el timo de ternero en 1969 y le dieron el nombre de "ribonucleasa H " para designar su especificidad híbrida . [ 26 ] [ 63 ] [ 64 ] Posteriormente se descubrió actividad de RNasa H en E. coli [ 65 ] y en una muestra de oncovirus con genomas de ARN durante los primeros estudios de transcripción inversa viral . [ 66 ] [ 67 ] Más tarde quedó claro que el extracto de timo de ternero contenía más de una proteína con actividad de RNasa H [ 68 ] y que E. coli contenía dos genes de RNasa H. [ 69 ] [ 70 ] Originalmente, la enzima ahora conocida como RNasa H2 en eucariotas se designaba como H1 y viceversa, pero los nombres de las enzimas eucariotas se intercambiaron para que coincidieran con los de E. coli para facilitar el análisis comparativo, dando lugar a la nomenclatura moderna en la que las enzimas procariotas se designan con números romanos y las enzimas eucariotas con números arábigos. [ 2 ] [ 26 ] [ 31 ] [ 71 ] La RNasa HIII procariota, descrita en 1999, fue el último subtipo de RNasa H en ser identificado. [ 31 ]

La caracterización de la RNasa H2 eucariota fue históricamente un desafío, en parte debido a su baja abundancia. [ 2 ] Los esfuerzos cuidadosos en la purificación de la enzima sugirieron que, a diferencia de la RNasa H2 de E. coli , la enzima eucariota tenía múltiples subunidades. [ 72 ] El homólogo de S. cerevisiae de la proteína de E. coli (es decir, la subunidad H2A) fue fácilmente identificable por bioinformática cuando se secuenció el genoma de la levadura, [ 73 ] pero se encontró que la proteína correspondiente no tenía actividad enzimática aislada. [ 2 ] [ 23 ] Finalmente, las subunidades B y C de la levadura fueron aisladas por copurificación y se encontró que eran necesarias para la actividad enzimática. [ 74 ] Sin embargo, las subunidades B y C de la levadura tienen una identidad de secuencia muy baja con sus homólogos en otros organismos, y las proteínas humanas correspondientes fueron identificadas de manera concluyente solo después de que se encontró que las mutaciones en las tres causaban el síndrome de Aicardi-Goutières . [ 2 ] [ 3 ]

Referencias

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