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Melfalán

El melfalán , vendido bajo la marca Alkeran, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el mieloma múltiple ; el linfoma maligno ; la leucemia linfobl...

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El melfalán , vendido bajo la marca Alkeran, entre otras, es un medicamento de quimioterapia utilizado para tratar el mieloma múltiple ; el linfoma maligno ; la leucemia linfoblástica y mieloblástica ; el neuroblastoma infantil ; el cáncer de ovario ; el adenocarcinoma mamario ; y el melanoma uveal . [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] Se toma por vía oral o mediante inyección intravenosa . [ 6 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y supresión de la médula ósea . [ 6 ] Otros efectos secundarios graves pueden incluir anafilaxia y el desarrollo de otros cánceres . [ 6 ] El uso durante el embarazo puede resultar en daño al feto. [ 7 ] El melfalán pertenece a la clase de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada . [ 6 ] Actúa interfiriendo con la creación de ADN y ARN . [ 6 ]

El melfalán fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1964. [ 6 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 8 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 9 ]

Usos médicos

En la Unión Europea, el melfalán está indicado para el tratamiento del mieloma múltiple; linfoma maligno (linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin); leucemia linfoblástica y mieloblástica aguda; neuroblastoma infantil; cáncer de ovario; y adenocarcinoma mamario. [ 5 ]

En Estados Unidos, el melfalán se utiliza como tratamiento de acondicionamiento de alta dosis previo al trasplante de células madre hematopoyéticas en personas con mieloma múltiple . [ 3 ] [ 10 ] En la Unión Europea, está indicado, en combinación con otros medicamentos citotóxicos, como tratamiento de acondicionamiento de intensidad reducida previo al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en enfermedades hematológicas malignas en adultos. [ 5 ]

En agosto de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el melfalán (Hepzato) como tratamiento dirigido al hígado para adultos con melanoma uveal con metástasis hepáticas irresecables que afectan a menos del 50 % del hígado y sin enfermedad extrahepática, o enfermedad extrahepática limitada al hueso, ganglios linfáticos, tejidos subcutáneos o pulmón que sea susceptible de resección o radiación. [ 11 ] [ 12 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes incluyen: [ 6 ]

Los efectos secundarios menos comunes incluyen:

Farmacología

Farmacocinética

El melfalán es transportado a las células cancerosas por transportadores de tipo L-leucina ( LAT1 y LAT2 ). [ 13 ]

Los metabolitos del melfalán —mono- y dihidroximelfalán— son farmacológicamente inactivos. Se crean mediante la sustitución del átomo de cloro por un grupo hidroxilo. [ 14 ]

Mecanismo de acción

El mecanismo de alquilación del melfalán es común a todas las mostazas nitrogenadas y se produce mediante la formación de un catión aziridinio . Este intermedio altamente reactivo interactúa con los átomos de nitrógeno de las bases nucleotídicas, generando aductos con carga positiva. [ 15 ]

El melfalán modifica químicamente los nucleótidos del ADN mediante alquilación , dirigiéndose principalmente a la guanina en la posición N7 dentro del surco mayor y, en menor medida, a la adenina en la posición N3 dentro del surco menor. [ 16 ] [ 14 ]

Mecanismo de alquilación de nucleótidos por melfalán [ 15 ]

La alquilación de la guanina es el principal evento farmacológicamente relevante que subyace a la actividad terapéutica del melfalán. Esta reacción produce enlaces cruzados, ya sea entre cadenas de ADN complementarias o dentro de una misma cadena, generalmente entre pares guanina-guanina o adenina-adenina. Dichos enlaces cruzados interrumpen la síntesis de ADN y ARN , procesos esenciales para la supervivencia celular, lo que provoca citotoxicidad tanto en células tumorales en división como en células que no se dividen. [ 14 ]

Síntesis

Síntesis: [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Patente estadounidense 3,032,584 ; Patente estadounidense 3,032,585 (ambas de 1962 a NRDC ).

La 4-nitro-L- fenilalanina ( 1 ) se convirtió en su ftalimida calentándola con anhídrido ftálico , y esta se convirtió en su éster etílico ( 2 ). La hidrogenación catalítica produjo la anilina correspondiente. El calentamiento en ácido con oxirano , seguido del tratamiento con oxicloruro de fósforo, proporcionó el biscloruro, y la eliminación de los grupos protectores mediante calentamiento en ácido clorhídrico dio lugar al melfalán ( 3 ).

Sociedad y cultura

El 17 de septiembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para melfalán. [ 20 ] El solicitante de este medicamento es Adienne SrlSU. [ 20 ] Melfalán fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en noviembre de 2020. [ 5 ]

Referencias

  1. ↑ "Medicamentos con receta: registro de nuevos medicamentos genéricos y biosimilares, 2017" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 30 de marzo de 2024 .
  2. 1 2 "Alkeran-melfalán comprimido recubierto con película" . DailyMed . 18 de noviembre de 2019. Consultado el 23 de abril de 2022 .
  3. 1 2 3 "Evomela-melfalán inyección, polvo liofilizado, para solución" . DailyMed . 31 de diciembre de 2021. Consultado el 23 de abril de 2022 .
  4. ↑ «Información de prescripción destacada: esta información no incluye toda la información necesaria para usar HEPZATO de forma segura y eficaz» (PDF) . www.accessdata.fda.gov . Archivado del original (PDF) el 16 de agosto de 2023.
  5. 1 2 3 4 5 "Phelinun EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 15 de septiembre de 2020. Consultado el 23 de abril de 2022 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza su reproducción siempre que se cite la fuente.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 "Monografía de melfalán para profesionales" . Drugs.com . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud . Consultado el 9 de octubre de 2019 .
  7. ↑ "Uso de melfalán durante el embarazo" . Drugs.com . Consultado el 9 de octubre de 2019 .
  8. ↑ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21.ª lista 2019. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ↑ Formulario nacional británico : BNF 76 (76.ª ed.). Pharmaceutical Press. 2018. págs. 873–874 . ISBN    978-0-85711-338-2.
  10. ↑ "Evomela (clorhidrato de melfalán con Captisol) para inyección" . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 30 de noviembre de 2016. Consultado el 7 de septiembre de 2023 .
  11. ↑ "Notificaciones de aprobación de oncología (cáncer) / neoplasias hematológicas" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 14 de agosto de 2023. Consultado el 7 de septiembre de 2023 .Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  12. ↑ "Delcath Systems, Inc. anuncia la aprobación por la FDA del kit Hepzato para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma uveal metastásico hepático dominante irresecable" (Comunicado de prensa). Delcath Systems. 14 de agosto de 2023. Consultado el 7 de septiembre de 2023 a través de PR Newswire.
  13. ↑ Diethelm-Varela B, Ai Y, Liang D, Xue F (20 de junio de 2019). "Mostazas nitrogenadas como quimioterapias anticancerígenas: perspectiva histórica, desarrollos actuales y tendencias futuras". Current Topics in Medicinal Chemistry . 19 (9): 691– 712. doi : 10.2174/1568026619666190401100519 . PMID 30931858 . 
  14. 1 2 3 "Melphalan" . Instituto Nacional del Cáncer . Consultado el 4 de agosto de 2014 .
  15. 1 2 Molphy Z, Montagner D, Bhat SS, Slator C, Long C, Erxleben A, et al. (noviembre de 2018). "Un complejo dinuclear de Cu(II) dirigido al fosfato que combina la unión al surco mayor y la escisión oxidativa del ADN" . Nucleic Acids Research . 46 (19): 9918– 9931. doi : 10.1093 / nar/gky806 . PMC 6212767. PMID 30239938 .   
  16. ↑ Wang P, Bauer GB, Bennett RA, Povirk LF (diciembre de 1991). "Aductos de adenina termolábiles y sustituciones de pares de bases AT inducidas por análogos de mostaza nitrogenada en un plásmido lanzadera basado en SV40". Biochemistry . 30 (49): 11515– 11521. doi : 10.1021/bi00113a005 . PMID 1660721 . 
  17. ↑ Bergel F, Stock JA (1954). "Derivados de aminoácidos y péptidos citoactivos. Parte I. Fenilalaninas sustituidas". Journal of the Chemical Society (Resumen) : 2409. doi : 10.1039/JR9540002409 .
  18. ↑ Bergel F, Burnop VC, Stock JA (1955). "Aminoácidos y péptidos citoactivos. Parte II. Resolución de fenilalaninas para-sustituidas y síntesis de p-di-(2-cloroetil)amino-DL-fenil[?-14C]alanina". Journal of the Chemical Society (Resumen) : 1223–1230 . doi : 10.1039/JR9550001223 .
  19. ↑ Larionov LF, Shkodinskaja EN, Troosheikina VI, Khokhlov AS, Vasina OS, Novikova MA (julio de 1955). "Estudios sobre la actividad antitumoral de la p-di- (2-cloroetil) aminofenilalanina (sarcolisina)". Lanceta . 269 ​​(6882): 169– 171. doi : 10.1016/S0140-6736(55)92736-7 . PMID 13243678 . 
  20. 1 2 "Phelinun: Pendiente de decisión de la CE" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 18 de septiembre de 2020. Archivado del original el 23 de septiembre de 2020. Recuperado el 21 de septiembre de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza su reproducción siempre que se cite la fuente.