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Articulo de referencia

Mostaza nitrogenada

HN1 ( bis(2-cloroetil)etilamina ) HN2 ( bis(2-cloroetil)metilamina , mustina) HN3 ( tris(2-cloroetil)amina ) Las mostazas nitrogenadas ( NM ) son compuestos orgánicos citotóxico...

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HN1 ( bis(2-cloroetil)etilamina )
HN2 ( bis(2-cloroetil)metilamina , mustina)
HN3 ( tris(2-cloroetil)amina )

Las mostazas nitrogenadas ( NM ) son compuestos orgánicos citotóxicos con el grupo funcional bis(2-cloroetil)amino ((ClC 2 H 4 ) 2 NR). [ 1 ] Aunque originalmente se produjeron como agentes de guerra química , [ 2 ] [ 3 ] fueron los primeros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. [ 4 ] Las mostazas nitrogenadas son agentes alquilantes del ADN no específicos .

Nombre

Las mostazas nitrogenadas no están relacionadas con la planta de mostaza ni con su componente activo , el isotiocianato de alilo ; el nombre proviene del olor penetrante de los preparados de armas químicas terminados. [ 5 ]

guerra química

Durante la Segunda Guerra Mundial, Alfred Gilman y Louis Goodman estudiaron las mostazas nitrogenadas en la Facultad de Medicina de Yale , y en diciembre de 1942, comenzaron ensayos clínicos clasificados en humanos de mostazas nitrogenadas para el tratamiento del linfoma . [ 6 ] A principios de diciembre de 1943, un incidente durante el bombardeo aéreo de Bari, Italia , provocó la liberación de gas mostaza que afectó a varios cientos de soldados y civiles. [ 7 ] El examen médico de los supervivientes mostró una disminución en el número de linfocitos. [ 8 ] Después de que terminó la Segunda Guerra Mundial, el incidente de Bari y los estudios del grupo de Yale finalmente convergieron, lo que impulsó la búsqueda de otros compuestos similares. Debido a su uso en estudios previos, la mostaza nitrogenada conocida como "HN2" se convirtió en el primer fármaco de quimioterapia, la mustina .

Ejemplos

El fármaco mostaza nitrogenada mustina (HN2) ya no se usa comúnmente debido a su excesiva toxicidad. Otros fármacos derivados de la mustina incluyen ciclofosfamida , clorambucilo , uramustina , melfalán y bendamustina . [ 9 ] [ 10 ]

Los gases mostaza nitrogenados que pueden utilizarse con fines de guerra química están estrictamente regulados. Sus designaciones de armas son: [ 11 ]

La normustada (mustina sin grupo metilo en el átomo de nitrógeno; bis(2-cloroetil)etilamina) se puede utilizar en la síntesis de fármacos piperazínicos como la mazapridina , el aripiprazol y la fluanisona . La canfosfamida también se elaboró ​​a partir de normustada.

También se prepararon algunas mostazas nitrogenadas de opiáceos, aunque no se sabe que tengan propiedades antineoplásicas. Algunos ejemplos son la clornaltrexamina y la cloroximorfomina .

Mecanismo de acción

Las mostazas nitrogenadas forman iones de amonio cíclico ( iones aziridinio ) mediante el desplazamiento intramolecular del grupo saliente cloruro por el átomo de nitrógeno de la amina. Este grupo aziridinio alquila el ADN una vez que es atacado por el centro nucleofílico N-7 de la base guanina. Un segundo ataque tras el desplazamiento del segundo átomo de cloro constituye la segunda etapa de alquilación, que da lugar a la formación de enlaces cruzados intercatenarios (ICL), como se demostró a principios de la década de 1960. En aquel entonces, se propuso que los ICL se formaban entre el átomo N-7 del residuo de guanina en una secuencia 5'-d(GC). [ 12 ] [ 13 ] Posteriormente, se demostró claramente que las mostazas nitrogenadas forman un ICL 1,3 en la secuencia 5'-d(GNC). [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

El fuerte efecto citotóxico causado por la formación de ICL es lo que convierte a los NM en un agente quimioterapéutico eficaz. Otros compuestos utilizados en la quimioterapia del cáncer que tienen la capacidad de formar ICL son el cisplatino , la mitomicina C , la carmustina y el psoraleno . [ 18 ] Este tipo de lesiones son eficaces para forzar a la célula a sufrir apoptosis a través de p53 , una proteína que escanea el genoma en busca de defectos. Cabe señalar que el daño alquilante en sí mismo no es citotóxico y no causa directamente la muerte celular.

Seguridad

Las mostazas nitrogenadas son agentes vesicantes potentes y persistentes . Por lo tanto, HN1, HN2 y HN3 están clasificadas como sustancias de la Lista 1 en la Convención sobre Armas Químicas . [ 19 ] En consecuencia, su producción y uso están fuertemente restringidos. [ 20 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Mostazas" . Compendio de terminología química de la IUPAC . 2014. doi : 10.1351/goldbook.M04071 .
  2. ↑ Varias naciones almacenaron gas mostaza nitrogenado durante la Segunda Guerra Mundial , pero nunca se utilizó en combate. Daniel C. Keyes; Jonathan L. Burstein; Richard B. Schwartz; Raymond E. Swienton (2004). Respuesta médica al terrorismo: preparación y práctica clínica . Lippincott Williams & Wilkins . pág. 16. ISBN  978-0781749862– vía books.google.com.
  3. ↑ Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (4 de abril de 2013). "Datos sobre las mostazas nitrogenadas" . cdc.gov. Archivado del original el 3 de septiembre de 2013. Consultado el 12 de septiembre de 2013 .
  4. ↑ Chabner, Bruce A.; Roberts, Thomas G. (2005). "Quimioterapia y la guerra contra el cáncer". Nature Reviews Cancer . 5 (1): 65– 72. doi : 10.1038/nrc1529 . PMID 15630416 . S2CID 205467419 .  
  5. ↑ Ghorani-Azam, Adel; Balali-Mood, Mahdi (1 de diciembre de 2015). «Farmacología clínica y toxicología de los compuestos de mostaza» . Toxicología básica y clínica de los compuestos de mostaza . Springer Science+Business Media . pág. 64. ISBN  9783319238746Recuperado el 12 de marzo de 2019 – a través de Google Libros.
  6. ↑ Gilman A (mayo de 1963). "El ensayo clínico inicial de la mostaza nitrogenada". Am. J. Surg . 105 (5): 574–8 . doi : 10.1016/0002-9610(63)90232-0 . PMID 13947966 . 
  7. ↑ Jules Hirsch, MD; Journal of the American Medical Association (2006). "Un aniversario para la quimioterapia del cáncer" . JAMA . 296 (12). jamanetwork.com: 1518–1520 . doi : 10.1001/jama.296.12.1518 . PMID 17003400 . 
  8. ↑ Hirsch J (septiembre de 2006). "Un aniversario para la quimioterapia contra el cáncer". JAMA . 296 (12): 1518–20 . doi : 10.1001/jama.296.12.1518 . PMID 17003400 . 
  9. ↑ Mattes, WB; Hartley, JA; Kohn, KW (1986). "Selectividad de la secuencia de ADN de la alquilación de guanina-N7 por mostazas nitrogenadas" . Nucleic Acids Research . 14 (7): 2971– 2987. doi : 10.1093/ nar /14.7.2971 . PMC 339715. PMID 3960738 .  
  10. ↑ Cheson BD, Rummel MJ (marzo de 2009). "Bendamustina: renacimiento de un fármaco antiguo" . J. Clin. Oncol . 27 (9): 1492– 501. doi : 10.1200/JCO.2008.18.7252 . PMID 19224851 . {{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  11. ↑ Universidad de Durham . "LISTA DE PRODUCTOS QUÍMICOS 1" (PDF) . dur.ac.uk.
  12. ↑ Geiduschek EP (julio de 1961).ADN " reversible" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 47 (7): 950– 5. Bibcode : 1961PNAS...47..950G . doi : 10.1073/pnas.47.7.950 . PMC 221307. PMID 13704192 .  
  13. ↑ Brookes P, Lawley PD (septiembre de 1961). "La reacción de agentes alquilantes mono- y difuncionales con ácidos nucleicos" . Biochem. J. 80 ( 3): 496– 503. doi : 10.1042/bj0800496 . PMC 1243259. PMID 16748923 .  
  14. ↑ Millard JT, Raucher S, Hopkins PB (1990). "La mecloretamina forma enlaces cruzados entre residuos de desoxiguanosina en secuencias 5'-GNC en fragmentos de ADN dúplex". Journal of the American Chemical Society . 112 (6): 2459– 60. Bibcode : 1990JAChS.112.2459M . doi : 10.1021/ja00162a079 .
  15. ↑ Rink SM, Solomon MS, Taylor MJ, Rajur SB, McLaughlin LW, Hopkins PB (1993). "Estructura covalente de un entrecruzamiento intercatenario de ADN inducido por mostaza nitrogenada: un enlace N7-a-N7 de residuos de desoxiguanosina en la secuencia dúplex 5'-d(GNC)". Journal of the American Chemical Society . 115 (7): 2551– 7. Bibcode : 1993JAChS.115.2551R . doi : 10.1021/ja00060a001 .
  16. ↑ Dong Q, Barsky D, Colvin ME, et al. (diciembre de 1995). "Una base estructural para un entrecruzamiento intercatenario de ADN inducido por mostaza fosforamida en 5'-d(GAC)" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (26 ) : 12170–4 . Bibcode : 1995PNAS...9212170D . doi : 10.1073/pnas.92.26.12170 . PMC 40318. PMID 8618865 .   
  17. ↑ Bauer GB, Povirk LF (marzo de 1997). "Especificidad y cinética de la alquilación bifuncional intercatenaria e intracatenaria por mostazas nitrogenadas en una secuencia GGC" . Nucleic Acids Res . 25 (6): 1211–8 . doi : 10.1093 / nar/25.6.1211 . PMC 146567. PMID 9092631 .  
  18. ↑ Guainazzi, A.; Schärer, OD (2010). "Uso de enlaces cruzados intercatenarios de ADN sintético para dilucidar vías de reparación e identificar nuevas dianas terapéuticas para la quimioterapia del cáncer" . Cellular and Molecular Life Sciences . 67 (21): 3683– 3697. doi : 10.1007/s00018-010-0492-6 . PMC 3732395. PMID 20730555 .  
  19. ↑ Organización para la Prohibición de las Armas Químicas . «Convención sobre Armas Químicas: Lista 1. Sustancias químicas tóxicas» . opcw.org. Archivado del original el 7 de junio de 2013.
  20. ↑ Departamento de Estado de los Estados Unidos , Oficina de Control de Armas, Verificación y Cumplimiento ; Departamento de Comercio de los Estados Unidos , Oficina de Industria y Seguridad (mayo de 2004). «Introducción a la implementación industrial de la Convención sobre Armas Químicas» (PDF) . cwc.gov. Archivado del original (PDF) el 20 de octubre de 2013. Consultado el 12 de septiembre de 2013 .{{cite web}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )

Lecturas adicionales