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Regulación alostérica

Regulación alostérica de una enzima En los campos de la bioquímica y la farmacología, un regulador alostérico (o modulador alostérico ) es una sustancia que se une a un sitio de...

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Regulación alostérica de una enzima

En los campos de la bioquímica y la farmacología, un regulador alostérico (o modulador alostérico ) es una sustancia que se une a un sitio de una enzima o receptor distinto del sitio activo , lo que produce un cambio conformacional que altera la actividad de la proteína, ya sea potenciando o inhibiendo su función. Por el contrario, las sustancias que se unen directamente al sitio activo de una enzima o al sitio de unión del ligando endógeno de un receptor se denominan reguladores o moduladores ortostéricos .

El sitio al que se une el efector se denomina sitio alostérico o sitio regulador . Los sitios alostéricos permiten que los efectores se unan a la proteína, lo que a menudo resulta en un cambio conformacional y/o un cambio en la dinámica de la proteína . [ 1 ] [ 2 ] Los efectores que potencian la actividad de la proteína se denominan activadores alostéricos , mientras que aquellos que la disminuyen se denominan inhibidores alostéricos .

Las regulaciones alostéricas son un ejemplo natural de bucles de control, como la retroalimentación de productos posteriores o la anticipación de sustratos anteriores. La alostería de largo alcance es especialmente importante en la señalización celular . [ 3 ] La regulación alostérica también es particularmente importante en la capacidad de la célula para ajustar la actividad enzimática .

El término alostería proviene del griego antiguo allos ( ἄλλος ), «otro», y stereos ( στερεός ), «sólido (objeto)». Esto hace referencia al hecho de que el sitio regulador de una proteína alostérica es físicamente distinto de su sitio activo. La alostería contrasta con la presentación del sustrato , que no requiere un cambio conformacional para la activación de una enzima. El término ortosterismo proviene del griego antiguo orthós ( ὀρθός ), que significa «recto», «vertical», «correcto» o «correcto».

Inhibidores ortostáticos frente a inhibidores alostéricos

Ortostérico

  1. Sitio de unión: Los inhibidores ortostéricos se unen directamente al sitio activo de la enzima, donde normalmente se une el sustrato.
  2. Mecanismo de acción: Al ocupar el sitio activo, estos inhibidores impiden la unión del sustrato, bloqueando así directamente la actividad catalítica de la enzima.
  3. Inhibición competitiva: La mayoría de los inhibidores ortostéricos compiten con el sustrato por el sitio activo, lo que significa que su eficacia puede reducirse si aumenta la concentración del sustrato.

Alostérico

  1. Sitio de unión: Los inhibidores alostéricos se unen a un sitio de la enzima que es distinto y separado del sitio activo, conocido como sitio alostérico.
  2. Mecanismo de acción: La unión al sitio alostérico induce un cambio conformacional en la enzima que puede reducir la afinidad del sitio activo por el sustrato o alterar su actividad catalítica. Esta interferencia indirecta puede inhibir la función de la enzima incluso en presencia del sustrato.
  3. Inhibición no competitiva: Los inhibidores alostéricos suelen presentar una inhibición no competitiva, lo que significa que su efecto inhibidor no depende de la concentración del sustrato.

Modelos

A – Sitio activo B – Sitio alostérico C – Sustrato D – Inhibidor E – Enzima Este es un diagrama de la regulación alostérica de una enzima.

Muchos efectos alostéricos pueden explicarse mediante el modelo MWC concertado propuesto por Monod , Wyman y Changeux , [ 4 ] o mediante el modelo secuencial (también conocido como modelo KNF) descrito por Koshland , Nemethy y Filmer. [ 5 ] Ambos postulan que las subunidades proteicas existen en una de dos conformaciones , tensa (T) o relajada (R), y que las subunidades relajadas se unen al sustrato con mayor facilidad que las que se encuentran en estado tenso. Los dos modelos difieren principalmente en sus supuestos sobre la interacción de las subunidades y la preexistencia de ambos estados. Para proteínas cuyas subunidades existen en más de dos conformaciones , se puede utilizar el modelo de paisaje alostérico descrito por Cuendet, Weinstein y LeVine, [ 6 ] . La regulación alostérica puede verse facilitada por la evolución de cambios conformacionales a gran escala y de baja energía, lo que permite la interacción alostérica de largo alcance entre sitios de unión distantes. [ 7 ]

Modelo concertado

El modelo concertado de alostería, también conocido como modelo de simetría o modelo MWC , postula que las subunidades enzimáticas están conectadas de tal manera que un cambio conformacional en una subunidad se transmite necesariamente a todas las demás. Por lo tanto, todas las subunidades deben existir en la misma conformación. El modelo sostiene además que, en ausencia de cualquier ligando (sustrato o de otro tipo), el equilibrio favorece uno de los estados conformacionales, T o R. El equilibrio puede desplazarse hacia el estado R o T mediante la unión de un ligando (el efector alostérico o ligando) a un sitio diferente del sitio activo.

Modelo secuencial

El modelo secuencial de regulación alostérica sostiene que las subunidades no están conectadas de tal manera que un cambio conformacional en una induzca un cambio similar en las demás. Por lo tanto, no todas las subunidades enzimáticas requieren la misma conformación. Además, el modelo secuencial dicta que las moléculas de un sustrato se unen mediante un protocolo de ajuste inducido . Si bien dicho ajuste inducido convierte una subunidad del estado tenso al estado relajado, no propaga el cambio conformacional a las subunidades adyacentes. En cambio, la unión del sustrato a una subunidad solo altera ligeramente la estructura de otras subunidades, de modo que sus sitios de unión son más receptivos al sustrato. En resumen:

  • Las subunidades no tienen por qué existir en la misma conformación.
  • Las moléculas del sustrato se unen mediante un protocolo de ajuste inducido.
  • Los cambios conformacionales no se propagan a todas las subunidades.

Modelo de morfeína

El modelo de morfeína de regulación alostérica es un modelo concertado disociativo. [ 8 ]

Una morfeína es una estructura homo-oligomérica que puede existir como un conjunto de ensamblajes cuaternarios alternativos, fisiológicamente significativos y funcionalmente diferentes. Las transiciones entre los ensamblajes alternativos de morfeína implican la disociación del oligómero, un cambio conformacional en el estado disociado y el reensamblaje a un oligómero diferente. El paso de desensamblaje del oligómero necesario diferencia el modelo de morfeína para la regulación alostérica de los modelos clásicos MWC y KNF.

La porfobilinógeno sintasa (PBGS) es el prototipo de morfeína.

Modelos de conjunto

Los modelos de conjunto de regulación alostérica enumeran el conjunto estadístico de un sistema alostérico como una función de su función de energía potencial , y luego relacionan mediciones estadísticas específicas de alostería con términos de energía específicos en la función de energía (como un puente salino intermolecular entre dos dominios). [ 9 ] Los modelos de conjunto como el modelo alostérico de conjunto [ 10 ] y el modelo de Ising alostérico [ 11 ] asumen que cada dominio del sistema puede adoptar dos estados similares al modelo MWC. El modelo de paisaje de alostería introducido por Cuendet, Weinstein y LeVine [ 6 ] permite que los dominios tengan cualquier número de estados y la contribución de una interacción molecular específica a un acoplamiento alostérico dado puede estimarse utilizando un conjunto riguroso de reglas. Las simulaciones de dinámica molecular pueden usarse para estimar el conjunto estadístico de un sistema para que pueda analizarse con el modelo de paisaje de alostería.

Modulación alostérica

La modulación alostérica se utiliza para alterar la actividad de moléculas y enzimas en bioquímica y farmacología. En comparación, un fármaco típico se une al sitio activo de una enzima, impidiendo así la unión de un sustrato y provocando una disminución de su actividad. La modulación alostérica se produce cuando un efector se une a un sitio alostérico (también conocido como sitio regulador) de una enzima y altera su actividad. Los moduladores alostéricos están diseñados para encajar en el sitio alostérico y provocar un cambio conformacional en la enzima, en particular en la forma del sitio activo, lo que a su vez modifica su actividad. A diferencia de los fármacos típicos, los moduladores no son inhibidores competitivos . Pueden ser positivos (activadores), aumentando la actividad enzimática, o negativos (inhibidores), disminuyéndola. El uso de la modulación alostérica permite controlar los efectos de actividades enzimáticas específicas; por consiguiente, los moduladores alostéricos son muy eficaces en farmacología. [ 12 ] En un sistema biológico, la modulación alostérica puede ser difícil de distinguir de la modulación por presentación de sustrato .

Modelo de detección de energía

An example of this model is seen with the enzyme pyruvate kinase of Mycobacterium tuberculosis, a bacterium that is perfectly suited to adapt to living in the macrophages of humans. The enzyme's sites serve as a communication between different substrates. Specifically between AMP and G6P. Sites like these also serve as a sensing mechanism for the enzyme's performance.[13]

Positive modulation

Positive allosteric modulation (also known as allosteric activation) occurs when the binding of one ligand enhances the affinity of other binding sites. An example is the binding of oxygen molecules to hemoglobin, where oxygen is both the physiological ligand and the modulator (or effector). Here, the allosteric, or "other", site is the equivalent binding site of another protein subunit. The binding of oxygen to one subunit induces a conformational change in that subunit that interacts with the remaining binding sites to enhance their oxygen affinity. This type of allosteric modulation is also known as homotropic allostery or cooperativity as it describes the allosteric interaction between equivalent sites in an oligomeric protein. Another example of allosteric activation is seen in cytosolic IMP-GMP specific 5'-nucleotidase II (cN-II), where the affinity for substrate GMP increases upon GTP binding at the dimer interface. As the two sites are not equivalent, this type of cooperativity is heterotropic.

Negative modulation

Negative allosteric modulation (also known as allosteric inhibition) occurs when the binding of one ligand decreases the affinity for a ligand at other binding sites. For example, when 2,3-BPG binds to an allosteric site on hemoglobin, the affinity for oxygen of all subunits decreases.

Direct thrombin inhibitors provides an excellent example of negative allosteric modulation. Allosteric inhibitors of thrombin have been discovered that could potentially be used as anticoagulants.

Another example is strychnine, a convulsant poison, which acts as an allosteric inhibitor of the glycine receptor. Glycine is a major post-synaptic inhibitory neurotransmitter in mammalianspinal cord and brain stem. Strychnine acts at a separate binding site on the glycine receptor in an allosteric manner; i.e., its binding lowers the affinity of the glycine receptor for glycine. Thus, strychnine inhibits the action of an inhibitory transmitter, leading to convulsions.

Another instance in which negative allosteric modulation can be seen is between ATP and the enzyme phosphofructokinase within the negative feedback loop that regulates glycolysis. Phosphofructokinase (generally referred to as PFK) is an enzyme that catalyses the third step of glycolysis: the phosphorylation of fructose-6-phosphate into fructose 1,6-bisphosphate. PFK can be allosterically inhibited by high levels of ATP within the cell. When ATP levels are high, ATP will bind to an allosteric site on phosphofructokinase, causing a change in the enzyme's three-dimensional shape. This change causes its affinity for substrate (fructose-6-phosphate and ATP) at the active site to decrease, and the enzyme is deemed inactive. This causes glycolysis to cease when ATP levels are high, thus conserving the body's glucose and maintaining balanced levels of cellular ATP. In this way, ATP serves as a negative allosteric modulator for PFK, despite the fact that it is also a substrate of the enzyme.

Types

Homotropic

A homotropic allosteric modulator is a substrate for its target protein, as well as a regulatory molecule of the protein's activity. It is typically an activator of the protein.[14] For example, O2 and CO are homotropic allosteric modulators of hemoglobin. Likewise, in IMP/GMP specific 5' nucleotidase, binding of one GMP molecule to a single subunit of the tetrameric enzyme leads to increased affinity for GMP by the subsequent subunits as revealed by sigmoidal substrate versus velocity plots.[14]

Heterotropic

A heterotropic allosteric modulator is a regulatory molecule that is not the enzyme's substrate. It may be either an activator or an inhibitor of the enzyme. For example, H+, CO2, and 2,3-bisphosphoglycerate are heterotropic allosteric modulators of hemoglobin.[15] Once again, in IMP/GMP specific 5' nucleotidase, binding of GTP molecule at the dimer interface in the tetrameric enzyme leads to increased affinity for substrate GMP at the active site indicating towards K-type heterotropic allosteric activation.[14]

As has been amply highlighted above, some allosteric proteins can be regulated by both their substrates and other molecules. Such proteins are capable of both homotropic and heterotropic interactions.[14]

Essential activators

Some allosteric activators are referred to as "essential", or "obligate" activators, in the sense that in their absence, the activity of their target enzyme activity is very low or negligible, as is the case with N-acetylglutamate's activity on carbamoyl phosphate synthetase I, for example.[16][17]

Non-regulatory allostery

A non-regulatory allosteric site is any non-regulatory component of an enzyme (or any protein), that is not itself an amino acid. For instance, many enzymes require sodium binding to ensure proper function. However, the sodium does not necessarily act as a regulatory subunit; the sodium is always present and there are no known biological processes to add/remove sodium to regulate enzyme activity. Non-regulatory allostery could comprise any other ions besides sodium (calcium, magnesium, zinc), as well as other chemicals and possibly vitamins.

Pharmacology

Allosteric modulation of a receptor results from the binding of allosteric modulators at a different site (a "regulatory site") from that of the endogenous ligand (an "active site") and enhances or inhibits the effects of the endogenous ligand. Under normal circumstances, it acts by causing a conformational change in a receptor molecule, which results in a change in the binding affinity of the ligand. In this way, an allosteric ligand modulates the receptor's activation by its primary orthosteric ligand, and can be thought to act like a dimmer switch in an electrical circuit, adjusting the intensity of the response.

Por ejemplo, el receptor GABA A tiene dos sitios activos a los que se une el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), pero también tiene sitios de unión reguladores para benzodiazepinas y anestésicos generales . Cada uno de estos sitios reguladores puede producir una modulación alostérica positiva, potenciando la actividad del GABA. El diazepam es un modulador alostérico positivo en el sitio regulador de las benzodiazepinas, y su antídoto, el flumazenil, es un antagonista del receptor .

Entre los ejemplos más recientes de fármacos que modulan alostéricamente sus dianas se incluyen el cinacalcet , que imita al calcio, y el maraviroc, un tratamiento contra el VIH .

Sitios alostéricos como dianas farmacológicas

Las proteínas alostéricas están implicadas y son fundamentales en muchas enfermedades, [ 18 ] [ 19 ] y los sitios alostéricos pueden representar una nueva diana farmacológica . Existen varias ventajas en el uso de moduladores alostéricos como agentes terapéuticos preferidos sobre los ligandos ortostéricos clásicos. Por ejemplo, los sitios de unión alostéricos de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) no han enfrentado la misma presión evolutiva que los sitios ortostéricos para acomodar un ligando endógeno, por lo que son más diversos. [ 20 ] Por lo tanto, se puede obtener una mayor selectividad de GPCR al dirigirse a los sitios alostéricos. [ 20 ] Esto es particularmente útil para los GPCR donde la terapia ortostérica selectiva ha sido difícil debido a la conservación de la secuencia del sitio ortostérico en los subtipos de receptores. [ 21 ] Además, estos moduladores tienen un potencial reducido de efectos tóxicos, ya que los moduladores con cooperatividad limitada tendrán un nivel máximo en su efecto, independientemente de la dosis administrada. [ 20 ] Otro tipo de selectividad farmacológica que es única de los moduladores alostéricos se basa en la cooperatividad. Un modulador alostérico puede mostrar cooperatividad neutra con un ligando ortostérico en todos los subtipos de un receptor dado excepto el subtipo de interés, lo que se denomina "selectividad absoluta de subtipo". [ 21 ] Si un modulador alostérico no posee una eficacia apreciable, puede proporcionar otra poderosa ventaja terapéutica sobre los ligandos ortostéricos, a saber, la capacidad de ajustar selectivamente las respuestas tisulares hacia arriba o hacia abajo solo cuando el agonista endógeno está presente. [ 21 ] Los sitios de unión de moléculas pequeñas específicos de oligómeros son dianas farmacológicas para las morfeínas médicamente relevantes . [ 22 ]

Sistemas alostéricos sintéticos

Existen muchos compuestos sintéticos que contienen varios sitios de unión no covalentes , los cuales exhiben cambios conformacionales al ocupar un sitio. La cooperatividad entre las contribuciones de unión individuales en tales sistemas supramoleculares es positiva si la ocupación de un sitio de unión aumenta la afinidad ΔG en un segundo sitio, y negativa si la afinidad no aumenta. La mayoría de los complejos alostéricos sintéticos dependen de la reorganización conformacional tras la unión de un ligando efector, lo que luego conduce a una asociación aumentada o debilitada del segundo ligando en otro sitio de unión. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] El acoplamiento conformacional entre varios sitios de unión es en sistemas artificiales generalmente mucho mayor que en proteínas con su flexibilidad generalmente mayor. El parámetro que determina la eficiencia (medida por la relación de constantes de equilibrio Krel = KA(E)/KA en presencia y ausencia de un efector E) es la energía conformacional necesaria para adoptar una conformación cerrada o tensa para la unión de un ligando A. [ 26 ]

En muchos sistemas supramoleculares multivalentes [ 27 ] puede ocurrir una interacción directa entre ligandos unidos, lo que puede generar una gran cooperatividad. La interacción directa más común se da entre iones en receptores para pares iónicos. [ 28 ] [ 29 ] Esta cooperatividad también se conoce como alostería, aunque los cambios conformacionales en este caso no necesariamente desencadenan eventos de unión.

Recursos en línea

Base de datos alostérica

La alostería es un mecanismo directo y eficiente para la regulación de la función de macromoléculas biológicas, producido por la unión de un ligando a un sitio alostérico topográficamente distinto del sitio ortostérico. Debido a la alta selectividad del receptor y la menor toxicidad basada en el objetivo, se espera que la regulación alostérica desempeñe un papel cada vez más importante en el descubrimiento de fármacos y la bioingeniería. La Base de Datos Alostérica (ASD) [ 30 ] proporciona un recurso central para la visualización, búsqueda y análisis de la estructura, función y anotaciones relacionadas de moléculas alostéricas. Actualmente, ASD contiene proteínas alostéricas de más de 100 especies y moduladores en tres categorías (activadores, inhibidores y reguladores). Cada proteína está anotada con una descripción detallada de la alostería, el proceso biológico y las enfermedades relacionadas, y cada modulador con la afinidad de unión, las propiedades fisicoquímicas y el área terapéutica. La integración de la información de las proteínas alostéricas en ASD debería permitir la predicción de la alostería para proteínas desconocidas, seguida de una validación experimental. Además, los moduladores seleccionados en ASD pueden utilizarse para investigar posibles dianas alostéricas para un compuesto de consulta y pueden ayudar a los químicos a implementar modificaciones estructurales para el diseño de nuevos fármacos alostéricos.

Residuos alostéricos y su predicción

No todos los residuos de proteínas desempeñan roles igualmente importantes en la regulación alostérica. La identificación de residuos que son esenciales para la alostería (los llamados "residuos alostéricos") ha sido el foco de muchos estudios, especialmente en la última década. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] En parte, este creciente interés es resultado de su importancia general en la ciencia de las proteínas, pero también porque los residuos alostéricos pueden ser explotados en contextos biomédicos . Las proteínas farmacológicamente importantes con sitios difíciles de alcanzar pueden dar lugar a enfoques en los que se apunta alternativamente a residuos más fáciles de alcanzar que son capaces de regular alostéricamente el sitio primario de interés. [ 39 ] Estos residuos pueden clasificarse ampliamente como aminoácidos alostéricos de superficie e interior. Los sitios alostéricos en la superficie generalmente desempeñan funciones reguladoras que son fundamentalmente distintas de las que se encuentran en el interior; Los residuos de superficie pueden servir como receptores o sitios efectores en la transmisión de señales alostéricas, mientras que los que se encuentran en el interior pueden actuar para transmitir dichas señales. [ 40 ] [ 41 ]

Véase también

Referencias

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  • Información práctica que presenta un sistema de clasificación para los mecanismos de alostería de proteínas de la Royal Society of Chemistry.