Hispanopedia WikiEn farmacología y bioquímica , los moduladores alostéricos son un grupo de sustancias que se unen a un receptor para modificar su respuesta a los estímulos. Algunos de ellos, como las benzodiazepinas o el alcohol , actúan como fármacos psicoactivos . [ 1 ] El sitio al que se une un modulador alostérico (es decir, un sitio alostérico ) no es el mismo al que se uniría un agonista endógeno del receptor (es decir, un sitio ortostérico ). Tanto los moduladores como los agonistas pueden denominarse ligandos del receptor . [ 2 ]
Los moduladores alostéricos pueden ser de tres tipos: positivos, negativos o neutros. Los de tipo positivo aumentan la respuesta del receptor al incrementar la probabilidad de que un agonista se una a él (es decir, la afinidad ), al aumentar su capacidad para activarlo (es decir, la eficacia ), o ambas cosas. Los de tipo negativo disminuyen la afinidad y/o la eficacia del agonista. Los de tipo neutro no afectan la actividad del agonista, pero pueden impedir que otros moduladores se unan a un sitio alostérico. Algunos moduladores también actúan como agonistas alostéricos y producen un efecto agonista por sí mismos. [ 2 ]
El término "alostérico" deriva del griego. Allos significa "otro" y stereos , "sólido" o "forma". Esto se puede traducir como "otra forma", lo que indica los cambios conformacionales dentro de los receptores causados por los moduladores, a través de los cuales estos afectan la función del receptor. [ 3 ]
Introducción
Los moduladores alostéricos pueden alterar la afinidad y la eficacia de otras sustancias que actúan sobre un receptor. Un modulador también puede aumentar la afinidad y disminuir la eficacia, o viceversa. [ 4 ] La afinidad es la capacidad de una sustancia para unirse a un receptor . La eficacia es la capacidad de una sustancia para activar un receptor, expresada como un porcentaje de la capacidad de la sustancia para activar el receptor en comparación con el agonista endógeno del receptor . Si la eficacia es cero, la sustancia se considera un antagonista . [ 1 ]
El sitio al que se unen los agonistas endógenos se denomina sitio ortostérico . Los moduladores no se unen a este sitio, sino a otros sitios adecuados, denominados sitios alostéricos . [ 2 ] Al unirse, los moduladores generalmente modifican la estructura tridimensional (es decir, la conformación ) del receptor. Esto suele provocar también un cambio en el sitio ortostérico, lo que puede alterar el efecto de la unión de un agonista. [ 4 ] Los moduladores alostéricos también pueden estabilizar una de las configuraciones normales de un receptor. [ 5 ]
En la práctica, la modulación puede ser compleja. Un modulador puede funcionar como un agonista parcial , lo que significa que no necesita al agonista que modula para producir efectos agonistas. [ 6 ] Además, la modulación puede no afectar por igual las afinidades o eficacias de diferentes agonistas. Si un grupo de diferentes agonistas que deberían tener la misma acción se unen al mismo receptor, es posible que algunos moduladores no los modulen de la misma manera. [ 4 ]
Clases
Un modulador puede tener 3 efectos dentro de un receptor. Uno es su capacidad o incapacidad para activar un receptor (2 posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la eficacia del agonista. Pueden aumentar, disminuir o permanecer inalteradas (3 y 3 posibilidades). Esto da como resultado 17 posibles combinaciones de moduladores. [ 4 ] Hay 18 (=2*3*3) si también se incluye el tipo de modulador neutro.
Para todas las consideraciones prácticas, estas combinaciones se pueden generalizar solo a 5 clases [ 4 ] y 1 neutral:
- Los moduladores alostéricos positivos ( PAM ) aumentan la afinidad y/o la eficacia del agonista. [ 4 ] Ejemplos clínicos son las benzodiazepinas como el diazepam , el clobazam y el clordiazepóxido , que modulan los receptores GABA A , y el cinacalcet , que modula los receptores sensibles al calcio . [ 7 ]
- Los moduladores alostéricos negativos ( NAM ) disminuyen la afinidad y/o la eficacia del agonista. [ 4 ] Maraviroc es un medicamento que modula el CCR5 . Fenobam , raseglurant y dipraglurant son moduladores experimentales del GRM5 . [ 7 ]
- Los agonistas de NAM funcionan como los NAM, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan. [ 4 ]
- Los moduladores alostéricos neutros no afectan la actividad agonista, sino que se unen a un receptor e impiden que los PAM y otros moduladores se unan al mismo receptor, inhibiendo así su modulación. [ 4 ] Los moduladores neutros también se denominan moduladores alostéricos silenciosos ( SAM ) [ 6 ] o ligandos alostéricos neutros ( NAL ). Un ejemplo es el flumazenil , un antídoto de las benzodiazepinas , como el diazepam o el alprazolam . [ 8 ]
Mecanismos
Debido a la variedad de ubicaciones en los receptores que pueden servir como sitios para la modulación alostérica, así como a la falta de sitios reguladores a su alrededor, los moduladores alostéricos pueden actuar a través de una amplia variedad de mecanismos.
Modulación de la unión
Algunos moduladores alostéricos inducen un cambio conformacional en su receptor diana que aumenta la afinidad de unión y/o la eficacia del agonista del receptor. [ 2 ] Ejemplos de tales moduladores incluyen las benzodiazepinas y los barbitúricos , que son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A . Las benzodiazepinas como el diazepam se unen entre las subunidades α y γ de los canales iónicos del receptor GABA A y aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no la duración de cada apertura. Los barbitúricos como el fenobarbital se unen a los dominios β y aumentan la duración de cada apertura, pero no la frecuencia. [ 9 ]
Desvinculación modulada
Algunos moduladores actúan para estabilizar los cambios conformacionales asociados al estado unido al agonista. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se encuentre en la conformación activa, pero no impide que vuelva al estado inactivo. Con una mayor probabilidad de permanecer en el estado activo, el receptor se unirá al agonista durante más tiempo. Los receptores AMPA modulados por aniracetam y CX614 se desactivarán más lentamente y facilitarán un mayor transporte general de cationes. Esto probablemente se logra mediante la unión de aniracetam o CX614 a la parte posterior de la "concha" que contiene el sitio de unión para el glutamato , estabilizando la conformación cerrada asociada a la activación del receptor AMPA. [ 5 ] [ 9 ]
Prevención de la desensibilización
La señal general puede incrementarse al prevenir la desensibilización de un receptor. La desensibilización impide la activación del receptor, incluso en presencia de un agonista. Esto suele deberse a exposiciones repetidas o intensas a un agonista. Eliminar o reducir este fenómeno aumenta la activación general del receptor. Los receptores AMPA son susceptibles a la desensibilización mediante la alteración de la interfaz del dímero del dominio de unión al ligando. Se ha demostrado que la ciclotiazida estabiliza esta interfaz y ralentiza la desensibilización, por lo que se considera un modulador alostérico positivo. [ 5 ]
Estabilización de la conformación activa/inactiva
Los moduladores pueden regular directamente los receptores en lugar de afectar la unión del agonista. De forma similar a la estabilización de la conformación unida del receptor, un modulador que actúa mediante este mecanismo estabiliza una conformación asociada al estado activo o inactivo. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor adopte el estado estabilizado y, en consecuencia, modula su actividad. Los receptores sensibles al calcio pueden modularse de esta manera ajustando el pH . Un pH más bajo aumenta la estabilidad del estado inactivo y, por lo tanto, disminuye la sensibilidad del receptor. Se especula que los cambios en las cargas asociados a los ajustes de pH provocan un cambio conformacional en el receptor que favorece la inactivación. [ 10 ]
Interacción con agonistas
Los moduladores que aumentan únicamente la afinidad de los agonistas parciales y completos permiten que su eficacia máxima se alcance antes a concentraciones más bajas de agonista, es decir, la pendiente y la meseta de una curva dosis-respuesta se desplazan hacia concentraciones más bajas. [ 4 ]
Los moduladores que aumentan la eficacia incrementan la eficacia máxima de los agonistas parciales. Los agonistas completos ya activan los receptores por completo, por lo que los moduladores no afectan su eficacia máxima, pero sí desplazan ligeramente sus curvas de respuesta hacia concentraciones más bajas de agonista. [ 4 ]
- % de respuesta del receptor en función de la concentración logarítmica del agonista [Ago]
Los PAM desplazan la curva de respuesta inicial al agonista (curva continua) hacia concentraciones más bajas del agonista al aumentar la afinidad y/o aumentan la respuesta máxima al aumentar la eficacia. Las curvas discontinuas son dos ejemplos de las muchas curvas posibles tras la adición de PAM. Las flechas muestran la dirección aproximada de los desplazamientos en las curvas. [ 4 ]
Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero son agonistas en sí mismos. Por lo tanto, inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan. [ 4 ]
Los antagonistas de PAM aumentan las afinidades de los agonistas y desplazan sus curvas hacia concentraciones más bajas, pero como actúan como antagonistas, también reducen las respuestas máximas. [ 4 ]
Los NAM desplazan las curvas hacia concentraciones más altas al disminuir las afinidades y/o las respuestas máximas hacia valores más bajos al disminuir las eficacias. En comparación con los PAM, los efectos de los NAM son inversos. [ 4 ]
Los agonistas de NAM funcionan como los NAM, pero son agonistas en sí mismos. Por lo tanto, inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan. [ 4 ]
Importancia médica
Beneficios
Los receptores relacionados poseen sitios ortostéricos con estructuras muy similares, ya que las mutaciones en estos sitios pueden reducir significativamente la función del receptor. Esto puede ser perjudicial para los organismos, por lo que la evolución no suele favorecer tales cambios. Los sitios alostéricos son menos importantes para la función del receptor, razón por la cual suelen presentar una gran variabilidad entre receptores relacionados. Por ello, en comparación con los fármacos ortostéricos, los fármacos alostéricos pueden ser muy específicos , es decir, ejercen sus efectos únicamente sobre un conjunto muy limitado de tipos de receptores. Sin embargo, esta variabilidad en los sitios alostéricos también se produce entre especies, por lo que los efectos de los fármacos alostéricos varían considerablemente entre ellas. [ 11 ]
Los moduladores no pueden activar o desactivar completamente los receptores, ya que su acción depende de ligandos endógenos como los neurotransmisores , cuya producción en el organismo es limitada y controlada. Esto puede reducir el riesgo de sobredosis en comparación con fármacos ortostéricos de acción similar. También puede permitir una estrategia en la que se puedan tomar dosis suficientemente altas como para saturar los receptores de forma segura y así prolongar los efectos del fármaco. [ 4 ] Esto también permite que los receptores se activen en momentos específicos (es decir, en respuesta a un estímulo) en lugar de ser activados constantemente por un agonista, independientemente del momento o el propósito. [ 12 ]
Los moduladores afectan las respuestas existentes dentro de los tejidos y pueden permitir la administración dirigida de fármacos a tejidos específicos. Esto difiere de los fármacos ortostéricos, que tienden a producir un efecto menos específico dentro del cuerpo sobre todos los receptores a los que pueden unirse. [ 4 ]
También se ha demostrado que algunos moduladores carecen del efecto desensibilizante que tienen algunos agonistas. Los receptores nicotínicos de acetilcolina , por ejemplo, se desensibilizan rápidamente en presencia de fármacos agonistas, pero mantienen una función normal en presencia de PAM. [ 13 ]
Aplicaciones
La modulación alostérica ha demostrado ser beneficiosa para muchas afecciones que anteriormente eran difíciles de controlar con otros fármacos. Estas incluyen:
- reducir los síntomas negativos (déficits) asociados con la esquizofrenia mediante el uso de moduladores positivos experimentales de mGluR5 como 4-nitro- N -(1,3-difenil-1 H -pirazol-5-il)benzamida ( VU-29 ). [ 14 ]
- reduciendo la ansiedad mediante la modulación positiva de los receptores GABA. [ 9 ]
- reduciendo la intensidad de los trastornos del sueño mediante la regulación positiva de los receptores GABA. [ 9 ]
- Reducción de los síntomas depresivos del trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia mediante la modulación positiva de los receptores de dopamina. Algunos ejemplos son DETQ , DPTQ y LY3154207 , moduladores positivos experimentales del receptor D1 . [ 15 ]
Véase también
Referencias
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- Neurofarmacología