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Articulo de referencia

ácido lipoico

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El ácido lipoico ( AL ), también conocido como ácido α-lipoico , ácido alfa-lipoico ( ALA ) y ácido tióctico , es un compuesto organosulfurado derivado del ácido caprílico (ácido octanoico). [ 1 ] [ 3 ] El ALA, que se produce normalmente en los animales, es esencial para el metabolismo aeróbico . También está disponible como suplemento dietético o fármaco en algunos países. El lipoato es la base conjugada del ácido lipoico y la forma más prevalente de AL en condiciones fisiológicas. [ 3 ] Solo existe en la naturaleza el enantiómero ( R )-(+)- (RLA). El RLA es un cofactor esencial de muchos procesos. [ 1 ] [ 3 ]

Propiedades físicas y químicas

El ácido lipoico contiene dos átomos de azufre unidos por un enlace disulfuro en el anillo de 1,2-ditiolano . También posee un grupo carboxilo. Se considera oxidado con respecto a su análogo acíclico, el ácido dihidrolipoico, en el que cada azufre existe como tiol. [ 3 ] Es un sólido amarillo. [ 1 ]

El ácido ( R )-(+)-lipoico (RLA) se encuentra de forma natural, pero el ácido ( S )-(-)-lipoico (SLA) ha sido sintetizado.

Para su uso en materiales de suplementos dietéticos y farmacias de formulación magistral , la USP estableció una monografía oficial para R/S-LA. [ 4 ] [ 5 ]

Función biológica

El ácido lipoico es un cofactor para cinco enzimas o clases de enzimas: piruvato deshidrogenasa , α-cetoglutarato deshidrogenasa , el sistema de escisión de glicina , la α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada y la α-oxo(ceto)adipato deshidrogenasa. Las dos primeras son cruciales para el ciclo del ácido cítrico . El sistema de escisión de glicina regula las concentraciones de glicina . [ 6 ]

HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8 y HDAC10 son dianas de la forma reducida (ditiol abierto) del ácido ( R )-lipoico. [ 7 ]

Biosíntesis y unión

La mayoría de los RLA producidos endógenamente no son " libres " porque el ácido octanoico, precursor de los RLA, está unido a los complejos enzimáticos antes de la inserción enzimática de los átomos de azufre. Como cofactor, el RLA se une covalentemente mediante un enlace amida a un residuo de lisina terminal de los dominios lipoílicos de la enzima . El precursor del ácido lipoico, el ácido octanoico , se produce mediante la biosíntesis mitocondrial de ácidos grasos en forma de proteína transportadora de acilo octanoílo . [ 3 ] El octanoato se transfiere como un tioéster de la proteína transportadora de acilo desde la biosíntesis mitocondrial de ácidos grasos a una amida de la proteína del dominio lipoílo mediante una enzima llamada octanoiltransferasa . [ 3 ] Dos hidrógenos del octanoato se reemplazan con grupos azufre mediante un mecanismo SAM radicalario , por la lipoil sintasa . [ 3 ] Como resultado, el ácido lipoico se sintetiza unido a proteínas y no se produce ácido lipoico libre. El ácido lipoico puede eliminarse cuando las proteínas se degradan y por la acción de la enzima lipoamidasa. [ 8 ] Algunos organismos pueden utilizar el lipoato libre como una enzima llamada lipoato proteína ligasa que lo une covalentemente a la proteína correcta. La actividad ligasa de esta enzima requiere ATP . [ 9 ]

Transporte celular

Junto con el sodio y las vitaminas biotina (B7) y ácido pantoténico (B5), el ácido lipoico ingresa a las células a través del SMVT (transportador multivitamínico dependiente de sodio). Cada uno de los compuestos transportados por el SMVT compite con los demás. Por ejemplo, las investigaciones han demostrado que aumentar la ingesta de ácido lipoico [ 10 ] o ácido pantoténico [ 11 ] reduce la absorción de biotina y/o la actividad de las enzimas dependientes de biotina.

Actividad enzimática

El ácido lipoico es un cofactor para al menos cinco sistemas enzimáticos . [ 3 ] Dos de ellos se encuentran en el ciclo del ácido cítrico, mediante el cual muchos organismos transforman los nutrientes en energía. Las enzimas lipoiladas tienen ácido lipoico unido covalentemente. El grupo lipoílo transfiere grupos acilo en los complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa y un grupo metilamina en el complejo de escisión de glicina o glicina deshidrogenasa . [ 3 ]

El ácido lipoico es el cofactor de las siguientes enzimas en humanos: [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

El más estudiado de estos es el complejo piruvato deshidrogenasa. [ 3 ] Estos complejos tienen tres subunidades centrales: E1-3, que son la descarboxilasa, la lipoil transferasa y la dihidrolipoamida deshidrogenasa , respectivamente. Estos complejos tienen un núcleo central E2 y las otras subunidades rodean este núcleo para formar el complejo. En el espacio entre estas dos subunidades, el dominio lipoílo transporta intermediarios entre los sitios activos. [ 3 ] El dominio lipoílo está unido al núcleo E2 mediante un enlace flexible y el número de dominios lipoílo varía de uno a tres para un organismo dado. El número de dominios se ha variado experimentalmente y parece tener poco efecto en el crecimiento hasta que se añaden más de nueve, aunque más de tres disminuyeron la actividad del complejo. [ 15 ]

El ácido lipoico actúa como cofactor del complejo acetoína deshidrogenasa, catalizando la conversión de acetoína (3-hidroxi-2-butanona) en acetaldehído y acetil coenzima A. [ 3 ]

El sistema de escisión de glicina difiere de los demás complejos y tiene una nomenclatura distinta. [ 3 ] En este sistema, la proteína H es un dominio lipoílo libre con hélices adicionales, la proteína L es una dihidrolipoamida deshidrogenasa, la proteína P es la descarboxilasa y la proteína T transfiere la metilamina del lipoato al tetrahidrofolato (THF), produciendo metileno-THF y amoníaco. El metileno-THF es utilizado posteriormente por la serina hidroximetiltransferasa para sintetizar serina a partir de glicina . Este sistema forma parte de la fotorrespiración vegetal . [ 16 ]

Fuentes biológicas y degradación

El ácido lipoico está presente en muchos alimentos donde se une a la lisina en las proteínas, [ 3 ] pero en mayor cantidad en el riñón, el corazón, el hígado, las espinacas, el brócoli y el extracto de levadura. [ 17 ] El ácido lipoico natural siempre está unido covalentemente y no se encuentra fácilmente en la dieta. [ 3 ] Además, la cantidad de ácido lipoico presente en la dieta es baja. Por ejemplo, la purificación del ácido lipoico para determinar su estructura utilizó aproximadamente 10 toneladas de residuos de hígado, que produjeron 30  mg de ácido lipoico. [ 18 ] Como resultado, todo el ácido lipoico disponible como suplemento se sintetiza químicamente.

No se han detectado niveles basales (antes de la suplementación) de RLA y R-DHLA en plasma humano. [ 19 ] Se ha detectado RLA a 12,3−43,1  ng/mL después de hidrólisis ácida, que libera ácido lipoico unido a proteínas. La hidrólisis enzimática del ácido lipoico unido a proteínas liberó 1,4−11,6  ng/mL y <1-38,2  ng/mL utilizando subtilisina y alcalasa , respectivamente. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Las enzimas proteolíticas digestivas escinden el residuo de R-lipoil-lisina de los complejos enzimáticos mitocondriales derivados de los alimentos, pero no pueden escindir el enlace amida del ácido lipoico- L - lisina . [ 23 ] Tanto la lipoamida sintética como la ( R )-lipoil- L -lisina son escindidas rápidamente por las lipoamidasas séricas, que liberan ácido ( R )-lipoico libre y L -lisina o amoníaco. [ 3 ] Se sabe poco sobre la degradación y utilización de sulfuros alifáticos como el ácido lipoico, excepto la cisteína . [ 3 ]

El ácido lipoico se metaboliza de diversas maneras cuando se administra como suplemento dietético en mamíferos. [ 3 ] [ 24 ] Se produce la degradación a ácido tetranorlipoico, en la que se eliminan los cuatro grupos CH 2 -entre el anillo y el ácido carboxílico, [ 25 ] la oxidación de uno o ambos átomos de azufre a sulfóxido y la S-metilación del sulfuro. [ 3 ] La degradación del ácido lipoico es similar en humanos, aunque no está claro si los átomos de azufre se oxidan significativamente. [ 3 ] [ 26 ]

Enfermedades

Aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA)

En la enfermedad metabólica aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA) debida a la deficiencia de ACSF3 , la síntesis mitocondrial de ácidos grasos (mtFAS), que es la reacción precursora de la biosíntesis del ácido lipoico, se encuentra alterada. [ 27 ] [ 28 ] El resultado es una reducción del grado de lipoilación de enzimas mitocondriales importantes, como el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) y el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (α-KGDHC). [ 28 ] La suplementación con ácido lipoico no restaura la función mitocondrial. [ 29 ] [ 28 ]

Síntesis química

isómero Risómero S

El SLA no existía antes de la síntesis química en 1952. [ 30 ] [ 31 ] El SLA se produce en cantidades iguales con el RLA durante los procesos de fabricación aquirales. La forma racémica fue más ampliamente utilizada clínicamente en Europa y Japón en las décadas de 1950 a 1960 a pesar del reconocimiento temprano de que las diversas formas de LA no son bioequivalentes . [ 32 ] Los primeros procedimientos sintéticos aparecieron para RLA y SLA a mediados de la década de 1950. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Los avances en la química quiral llevaron a tecnologías más eficientes para la fabricación de los enantiómeros individuales tanto por resolución clásica como por síntesis asimétrica y la demanda de RLA también creció en este momento. En el siglo XXI, R/S-LA, RLA y SLA con alta pureza química y/o óptica están disponibles en cantidades industriales. Actualmente, la mayor parte del suministro mundial de R/S-LA y RLA se fabrica en China y cantidades menores en Italia, Alemania y Japón. El RLA se produce mediante modificaciones de un proceso descrito por primera vez por Georg Lang en una tesis doctoral y posteriormente patentado por Degussa . [ 37 ] [ 38 ] Aunque el RLA es preferido nutricionalmente debido a su función "similar a la de una vitamina" en el metabolismo, tanto el RLA como el R/S-LA están ampliamente disponibles como suplementos dietéticos. Se sabe que tanto las reacciones estereoespecíficas como las no estereoespecíficas ocurren in vivo y contribuyen a los mecanismos de acción, pero la evidencia hasta la fecha indica que el RLA puede ser el eutómero (la forma preferida desde el punto de vista nutricional y terapéutico). [ 39 ] [ 40 ]

Farmacología

Farmacocinética

Un estudio farmacocinético en humanos realizado en 2007 sobre el ácido lipoico de sodio demostró que la concentración plasmática máxima y la biodisponibilidad son significativamente mayores que las de la forma de ácido libre, y rivalizan con los niveles plasmáticos alcanzados mediante la administración intravenosa de la forma de ácido libre. [ 41 ] Además, se alcanzaron altos niveles plasmáticos comparables a los de modelos animales donde se activó Nrf2. [ 41 ]

Las distintas formas de LA no son bioequivalentes . [ 32 ] Muy pocos estudios comparan los enantiómeros individuales con el ácido lipoico racémico. No está claro si el doble de ácido lipoico racémico puede reemplazar al RLA. [ 41 ]

La dosis tóxica de LA en gatos es mucho menor que en humanos o perros y produce toxicidad hepatocelular. [ 42 ]

Farmacodinámica

El mecanismo y la acción del ácido lipoico cuando se suministra externamente a un organismo es controvertido. El ácido lipoico en una célula parece inducir principalmente la respuesta al estrés oxidativo en lugar de eliminar directamente los radicales libres. Este efecto es específico para RLA. [ 43 ] A pesar del medio fuertemente reductor, se ha detectado LA intracelularmente tanto en formas oxidadas como reducidas. [ 44 ] El LA es capaz de eliminar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en un ensayo bioquímico debido a largos tiempos de incubación, pero hay poca evidencia de que esto ocurra dentro de una célula o de que la eliminación de radicales contribuya a los mecanismos de acción primarios del LA. [ 43 ] [ 45 ] La actividad de eliminación relativamente buena del LA hacia el ácido hipocloroso (un bactericida producido por los neutrófilos que puede producir inflamación y daño tisular) se debe a la conformación tensa del anillo de ditiolano de 5 miembros, que se pierde al reducirse a DHLA. En las células, el LA se reduce a ácido dihidrolipoico, que generalmente se considera la forma más bioactiva del LA y la responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes y de la disminución de las actividades redox del hierro y el cobre no unidos. [ 46 ] Esta teoría ha sido cuestionada debido al alto nivel de reactividad de los dos sulfhidrilos libres, las bajas concentraciones intracelulares de DHLA, así como la rápida metilación de uno o ambos sulfhidrilos, la rápida oxidación de la cadena lateral a metabolitos más cortos y el rápido eflujo de la célula. Aunque tanto DHLA como LA se han encontrado dentro de las células después de la administración, la mayor parte del DHLA intracelular probablemente existe como disulfuros mixtos con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas y mitocondriales. [ 39 ] Hallazgos recientes sugieren que los efectos terapéuticos y antienvejecimiento se deben a la modulación de la transducción de señales y la transcripción génica, que mejoran el estado antioxidante de la célula. Sin embargo, es probable que esto ocurra a través de mecanismos prooxidantes, no por eliminación de radicales o efectos reductores. [ 43 ] [ 45 ] [ 47 ]

Todas las formas disulfuro de LA (R/S-LA, RLA y SLA) pueden reducirse a DHLA aunque se han reportado reducciones tanto específicas de tejido como estereoselectivas (preferencia por un enantiómero sobre el otro) en sistemas modelo. Al menos dos enzimas citosólicas, la glutatión reductasa (GR) y la tiorredoxina reductasa (Trx1), y dos enzimas mitocondriales, la lipoamida deshidrogenasa y la tiorredoxina reductasa (Trx2), reducen LA. SLA es reducido estereoselectivamente por GR citosólica mientras que Trx1, Trx2 y la lipoamida deshidrogenasa reducen estereoselectivamente RLA. El ácido ( R )-(+)-lipoico es reducido enzimática o químicamente a ácido ( R )-(-)-dihidrolipoico mientras que el ácido ( S )-(-)-lipoico es reducido a ácido ( S )-(+)-dihidrolipoico. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] El ácido dihidrolipoico (DHLA) también puede formarse intracelular y extracelularmente a través de reacciones de intercambio tiol-disulfuro no enzimáticas . [ 55 ]

El RLA puede funcionar in vivo como una vitamina B y, en dosis más altas, como nutrientes derivados de plantas, como la curcumina , el sulforafano , el resveratrol y otras sustancias nutricionales que inducen enzimas de desintoxicación de fase II , actuando así como agentes citoprotectores. [ 47 ] [ 56 ] Esta respuesta al estrés mejora indirectamente la capacidad antioxidante de la célula. [ 43 ]

Se demostró que el enantiómero ( S ) del LA era tóxico cuando se administraba a ratas con deficiencia de tiamina. [ 57 ] [ 58 ]

Varios estudios han demostrado que la SLA tiene una actividad menor que la RLA o interfiere con los efectos específicos de la RLA mediante inhibición competitiva . [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

Usos

El R/S-LA y el RLA están ampliamente disponibles como suplementos nutricionales de venta libre en los Estados Unidos en forma de cápsulas, tabletas y líquidos acuosos, y se han comercializado como antioxidantes y relacionados con la utilización de glucosa celular para trastornos metabólicos y diabetes tipo 2. [ 3 ]

Aunque el cuerpo puede sintetizar LA, también puede absorberse a través de la dieta. La suplementación dietética en dosis de 200 a 600  mg probablemente proporcione hasta 1000 veces la cantidad disponible en una dieta regular. La absorción gastrointestinal es variable y disminuye con la ingesta de alimentos. Por lo tanto, se recomienda tomar LA dietético de 30 a 60 minutos antes o al menos 120 minutos después de una comida. Los niveles máximos de LA en sangre se alcanzan de 30 a 60 minutos después de la suplementación dietética, y se cree que se metaboliza principalmente en el hígado. [ 64 ]

En Alemania, el ácido linoleico (AL) está aprobado como medicamento para el tratamiento de la neuropatía diabética desde 1966 y está disponible sin receta médica. [ 65 ]

Investigación clínica

Aunque el ácido lipoico se ha probado en investigaciones clínicas para su posible uso como terapia para diversas enfermedades, los estudios han sido de calidad limitada, sin evidencia concluyente de que esté justificado como tratamiento terapéutico, a fecha de 2026. [ 3 ]

Según la Sociedad Americana del Cáncer, a fecha de 2013, "no existe evidencia científica fiable en este momento de que el ácido lipoico prevenga el desarrollo o la propagación del cáncer". [ 66 ]

Hasta 2015, el ALA administrado por vía intravenosa no está aprobado en ningún lugar del mundo excepto en Alemania para la neuropatía diabética , pero se ha demostrado que es razonablemente seguro y eficaz. [ 67 ] Hasta 2012, no había evidencia sólida de que el ácido alfa lipoico ayudara a las personas con trastornos mitocondriales . [ 68 ]

Una revisión de 2018 encontró que el ALA tenía un pequeño efecto para reducir el peso corporal, pero no es rentable como suplemento dietético. [ 69 ]

Un estudio de 2025 indicó un efecto positivo en un modelo celular de ataxia de Friedreich . [ 70 ]

Otros ácidos lipoicos

  • El ácido β-lipoico es un tiosulfinato del ácido α-lipoico.

Véase también

Referencias

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