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Anfenona B

La anfenona B , o simplemente anfenona , también conocida como 3,3-bis( p -aminofenil)butan-2-ona , es un inhibidor de la biosíntesis de hormonas esteroides y tiroideas que nunc...

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La anfenona B , o simplemente anfenona , también conocida como 3,3-bis( p -aminofenil)butan-2-ona , es un inhibidor de la biosíntesis de hormonas esteroides y tiroideas que nunca se comercializó, pero se ha utilizado como herramienta en la investigación científica para estudiar los corticosteroides y las glándulas suprarrenales . [ 1 ] [ 2 ] Actúa como inhibidor competitivo de la 11β-hidroxilasa , 17α-hidroxilasa , 17,20-liasa , 21-hidroxilasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa , [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] así como de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol , [ 4 ] [ 5 ] inhibiendo así la producción de hormonas esteroides, incluidos glucocorticoides , mineralocorticoides , andrógenos y estrógenos . [ 4 ] [ 6 ] Además, la anfenona B inhibe la producción de tiroxina mediante un mecanismo similar al del tiouracilo , específicamente a través de la inhibición de la unión orgánica del yodo y la captación de yoduro por la glándula tiroides . [ 7 ] [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ]

La anfenona B se sintetizó por primera vez en 1950 y es un derivado del difenilmetano que se derivó del insecticida 2,2-di( p -clorofenil)-1,1-dicloroetano (p,p'-DDD), [ 4 ] [ 10 ] que en 1949 se descubrió que inducía selectivamente la atrofia suprarrenal . [ 1 ] [ 11 ] [ 12 ] A diferencia del p,p'-DDD, que tiene efectos citotóxicos directos sobre las glándulas suprarrenales a través de un mecanismo desconocido, [ 1 ] la anfenona B no tiene efectos citotóxicos y, en cambio, causa hipertrofia de las glándulas suprarrenales y tiroides debido a la inhibición respectiva de la biosíntesis de corticosteroides y tiroxina, la consiguiente pérdida de la retroalimentación negativa en los ejes hipotalámico-hipofisario-suprarrenal e hipotalámico-hipofisario-tiroideo , y la consiguiente hipersecreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la glándula pituitaria . [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]

También se ha descubierto que la anfenona B produce efectos progestogénicos similares a los de la progesterona , incluyendo hipertrofia uterina y desarrollo lobuloalveolar mamario . [ 1 ] [ 5 ] [ 13 ] [ 14 ] Estos efectos se produjeron incluso en animales que habían sido ovariectomizados e hipofisectomizados , lo que sugiere que la anfenona B podría estar actuando directamente sobre los órganos diana. [ 1 ] [ 5 ] Sin embargo, se descubrió que la adrenalectomía abolía los efectos similares a los de la progesterona de la anfenona B en el útero, mientras que los de la progesterona se mantenían en las mismas condiciones experimentales, lo que apoya la idea de que la anfenona B no actuaba directamente sobre el útero. [ 1 ] Por el contrario, se descubrió que los efectos similares a los de la progesterona de la anfenona B en las glándulas mamarias persistían incluso en animales adrenalectomizados y ovariectomizados. [ 5 ]

La anfenona B se probó en humanos a mediados de la década de 1950 como un tratamiento potencial para afecciones dependientes del cortisol , como el síndrome de Cushing y el carcinoma adrenocortical . [ 1 ] [ 15 ] En sujetos sanos y pacientes con carcinoma adrenocortical, se encontró que el fármaco era eficaz para disminuir los niveles circulantes de corticosteroides, incluidos el cortisol, la corticosterona y la aldosterona , [ 15 ] así como para disminuir los niveles circulantes de andrógenos y estrógenos. [ 1 ] [ 6 ] Además, debido a la reducción de la secreción de aldosterona, causó una diuresis marcada y un aumento de la excreción urinaria de sodio . [ 2 ] [ 13 ] Desafortunadamente, la anfenona B también causó muchos efectos secundarios , algunos graves, incluyendo somnolencia , trastornos gastrointestinales como acidez estomacal , náuseas y vómitos , erupciones morbiliformes y pruriginosas , metahemoglobinemia y hepatotoxicidad incluyendo deterioro de la función hepática y hepatomegalia , [ 7 ] y estas toxicidades, así como la diversidad de sus efectos en varios órganos (por ejemplo, también posee actividad antitiroidea e incluso anestésica ), impidieron su uso terapéutico. [ 2 ] [ 4 ] [ 11 ] [ 15 ] [ 13 ]

Posteriormente, se desarrollaron análogos de la anfenona B con toxicidad reducida y especificidad mejorada. [ 2 ] [ 4 ] [ 11 ] Uno de los más potentes de estos fue la metirapona (2-metil-1,2-di(piridin-3-il)propan-1-ona), [ 11 ] un inhibidor selectivo de la 11β-hidroxilasa, [ 2 ] [ 6 ] que fue seleccionado para el desarrollo clínico y finalmente fue aprobado y comercializado en 1958 como agente de diagnóstico para el síndrome de Cushing. [ 1 ] [ 4 ] [ 16 ] Otro fue el mitotano (o,p'-DDD, o 1,1-(diclorodifenil)-2,2-dicloroetano), un inhibidor de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol y en menor medida de otras enzimas esteroidogénicas , [ 17 ] [ 18 ] que además tiene efectos citotóxicos selectivos y directos sobre las glándulas suprarrenales de manera similar al p,p'-DDD, y fue introducido en 1960 para el tratamiento del carcinoma adrenocortical. [ 4 ] La aminoglutetimida (3-(4-aminofenil)-3-etilpiperidina-2,6-diona), introducida originalmente como anticonvulsivo en 1960, está estrechamente relacionada estructuralmente con la anfenona B, [ 4 ] [ 19 ] y tras su introducción, se descubrió que causaba insuficiencia suprarrenal en pacientes debido a la inhibición de la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol y la supresión de la producción de corticosteroides. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Posteriormente, el fármaco se reutilizó para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y el síndrome de Cushing. [ 20 ] [ 22 ]

Originalmente se creía que la anfenona B era 1,2-bis( p -aminofenil)-2-metilpropan-1-ona, pero en 1957 se descubrió que su síntesis implicaba un reordenamiento molecular inesperado y que, en realidad, el fármaco era 3,3-bis-( p- aminofenil)butan-2-ona. [ 2 ] [ 13 ] Por consiguiente, las primeras publicaciones sobre la anfenona B, y algunas posteriores, [ 5 ] se refieren al fármaco con la estructura incorrecta. [ 2 ]

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Whitehouse MW (2 de diciembre de 2012). "Fármacos, hormonas y otros factores que influyen en el metabolismo de esteroides y esteroles" . En Paoletti R (ed.). Farmacología lipídica . Elsevier Science. págs. 217–219 . ISBN  978-0-323-15511-3.
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