angiotensina

El angiotensinógeno es una α-2-globulina sintetizada en el hígado ^{[ 7 ]} y es un precursor de la angiotensina, pero también se ha indicado que tiene muchas otras funciones no relacionadas con los péptidos de angiotensina. ^{[ 8 ]} Es un miembro de la familia de proteínas serpinas , lo que da lugar a otro nombre: Serpina A8, ^{[ 9 ]} aunque no se sabe que inhiba otras enzimas como la mayoría de las serpinas. Además, se puede estimar una estructura cristalina generalizada examinando otras proteínas de la familia serpina, pero el angiotensinógeno tiene un extremo N-terminal alargado en comparación con otras proteínas de la familia serpina. ^{[ 10 ]} La obtención de cristales reales para el análisis difractométrico de rayos X es difícil en parte debido a la variabilidad de la glicosilación que exhibe el angiotensinógeno. Los estados no glicosilados y totalmente glicosilados del angiotensinógeno también varían en peso molecular: el primero pesa 53 kDa y el segundo 75 kDa, con una gran cantidad de estados parcialmente glicosilados que pesan entre estos dos valores. ^{[ 8 ]}

El angiotensinógeno también se conoce como sustrato de renina . La renina lo escinde en el extremo N para dar lugar a la angiotensina I, que posteriormente se modificará para convertirse en angiotensina II. ^{[ 8 ] [ 10 ]} Este péptido tiene 485 aminoácidos de longitud, y 10 aminoácidos del extremo N se escinden cuando la renina actúa sobre él. ^{[ 8 ]} Los primeros 12 aminoácidos son los más importantes para la actividad.

Secuencia de aminoácidos: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-...

Los niveles plasmáticos de angiotensinógeno aumentan debido a los niveles plasmáticos de corticosteroides , estrógenos , hormona tiroidea y angiotensina II. En ratones con un déficit generalizado de angiotensinógeno, se observaron los siguientes efectos: baja tasa de supervivencia neonatal, retraso en el aumento de peso corporal, retraso en el crecimiento y desarrollo renal anormal. ^{[ 8 ]}

Secuencia de aminoácidos: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu | Val-Ile-...

La angiotensina I ( CAS # 11128-99-7), oficialmente llamada proangiotensina , se forma por la acción de la renina sobre el angiotensinógeno . La renina escinde el enlace peptídico entre los residuos de leucina (Leu) y valina (Val) del angiotensinógeno, creando el decapéptido (diez aminoácidos) (des-Asp) angiotensina I. La renina se produce en los riñones en respuesta a la actividad simpática renal, la disminución de la presión arterial intrarrenal (<90 mmHg de presión arterial sistólica ^{[ 11 ]} ) en las células yuxtaglomerulares , la deshidratación o la disminución del suministro de Na+ y Cl- a la mácula densa . ^{[ 12 ]} Si la mácula densa detecta una concentración reducida de NaCl ^{[ 13 ]} en el túbulo distal, aumenta la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares. Este mecanismo de detección de la secreción de renina mediada por la mácula densa parece tener una dependencia específica de los iones cloruro en lugar de los iones sodio. Estudios realizados con preparaciones aisladas de asa ascendente gruesa con glomérulo adherido en perfusado con bajo contenido de NaCl no pudieron inhibir la secreción de renina cuando se añadieron diversas sales de sodio, pero sí pudieron inhibirla con la adición de sales de cloruro . ^{[ 14 ]} Esto, y hallazgos similares obtenidos in vivo, ^{[ 15 ]} ha llevado a algunos a creer que quizás "la señal iniciadora para el control de la secreción de renina por la MD es un cambio en la tasa de captación de NaCl predominantemente a través de un cotransportador luminal de Na,K,2Cl cuya actividad fisiológica está determinada por un cambio en la concentración luminal de Cl". ^{[ 16 ]}

La angiotensina I parece no tener actividad biológica directa y existe únicamente como precursora de la angiotensina II.

Secuencia de aminoácidos: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Secuencia de aminoácidos: Asp | Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

La angiotensina III, junto con la angiotensina II, se considera un péptido activo derivado del angiotensinógeno. ^{[ 20 ]} Se forma mediante la eliminación de un aminoácido de la angiotensina II por la glutamil aminopeptidasa A, que escinde el residuo de Asp N-terminal. ^{[ 21 ]}

La angiotensina III tiene el 40% de la actividad presora de la angiotensina II, pero el 100% de la actividad productora de aldosterona. Aumenta la presión arterial media .

La activación del receptor AT2 por la angiotensina III desencadena natriuresis , mientras que la activación del AT2 a través de la angiotensina II no lo hace. Esta respuesta natriurética a través de la angiotensina III ocurre cuando el receptor AT1 está bloqueado. ^{[ 22 ]}

Secuencia de aminoácidos: Arg | Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

La angiotensina IV es un hexapéptido que, al igual que la angiotensina III, tiene una actividad menor. La angiotensina IV tiene una amplia gama de actividades en el sistema nervioso central. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

No se ha establecido la identidad exacta de los receptores AT4. Existe evidencia de que el receptor AT4 es la aminopeptidasa regulada por insulina (IRAP). ^{[ 25 ]} También existe evidencia de que la angiotensina IV interactúa con el sistema HGF a través del receptor c-Met. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Se han desarrollado análogos sintéticos de moléculas pequeñas de la angiotensina IV con la capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica . ^{[ 27 ]}

El sitio AT4 podría estar involucrado en la adquisición y recuperación de la memoria, así como en la regulación del flujo sanguíneo. ^{[ 28 ]} La angiotensina IV y sus análogos también podrían beneficiar las tareas de memoria espacial, como el reconocimiento y la evitación de objetos (evitación condicionada y pasiva). ^{[ 29 ]} Los estudios también han demostrado que los efectos biológicos habituales de la angiotensina IV en el cuerpo no se ven afectados por los antagonistas comunes del receptor AT2, como el medicamento para la hipertensión losartán . ^{[ 29 ]}

Las angiotensinas "modulan la expansión de la masa grasa mediante la regulación positiva de la lipogénesis del tejido adiposo... y la regulación negativa de la lipólisis". ^{[ 30 ]}

Las angiotensinas son potentes vasoconstrictores directos que contraen las arterias y aumentan la presión arterial. Este efecto se logra mediante la activación del receptor acoplado a proteína G AT1 _, que envía señales a través de una proteína Gq para activar la fosfolipasa C y, posteriormente, aumentar el calcio intracelular. ^{[ 31 ]}

La angiotensina II tiene potencial protrombótico a través de la adhesión y agregación de plaquetas y la estimulación de PAI-1 y PAI-2 . ^{[ 32 ] [ 33 ]}

La angiotensina II aumenta la sensación de sed ( dipsógeno ) a través del área postrema y el órgano subfornical del cerebro, ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} disminuye la respuesta del reflejo barorreceptor , aumenta el deseo de sal , aumenta la secreción de ADH de la hipófisis posterior y aumenta la secreción de ACTH de la hipófisis anterior . ^{[ 34 ]} Algunas evidencias sugieren que también actúa sobre el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT) . ^{[ 37 ]}

La angiotensina II actúa sobre la corteza suprarrenal , provocando la liberación de aldosterona , una hormona que hace que los riñones retengan sodio y pierdan potasio. Los niveles elevados de angiotensina II en plasma son responsables de los niveles elevados de aldosterona presentes durante la fase lútea del ciclo menstrual .

La angiotensina II tiene un efecto directo sobre los túbulos proximales para aumentar la reabsorción de Na ⁺ . Tiene un efecto complejo y variable sobre la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal dependiendo del contexto. Los aumentos en la presión arterial sistémica mantendrán la presión de perfusión renal; sin embargo, la constricción de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes tenderá a restringir el flujo sanguíneo renal. El efecto sobre la resistencia de la arteriola eferente es, sin embargo, notablemente mayor, en parte debido a su menor diámetro basal; esto tiende a aumentar la presión hidrostática capilar glomerular y a mantener la tasa de filtración glomerular . Varios otros mecanismos pueden afectar el flujo sanguíneo renal y la TFG. Las altas concentraciones de angiotensina II pueden constreñir el mesangio glomerular, reduciendo el área para la filtración glomerular. La angiotensina II es un sensibilizador de la retroalimentación tubuloglomerular , previniendo un aumento excesivo de la TFG. La angiotensina II causa la liberación local de prostaglandinas, que, a su vez, antagonizan la vasoconstricción renal. El efecto neto de estos mecanismos contrapuestos sobre la filtración glomerular variará según el entorno fisiológico y farmacológico.