Gen anticancerígeno

La apoptina fue el primer gen anticancerígeno identificado. ^{[ 3 ]} Se origina en el virus de la anemia infecciosa aviar (CAV), que posee ADN circular. ^{[ 4 ]} Este virus pertenece a la familia Gyrovirus y se está investigando por su potencial en el tratamiento y diagnóstico del cáncer. ^{[ 5 ]} La proteína apoptina , también conocida como proteína viral 3 (VP3), se aisló por primera vez de pollos y se ha descubierto que causa la muerte celular programada en células cancerosas humanas. ^{[ 6 ]}

La apoptina induce la apoptosis, o muerte celular, en células deformadas o cancerosas independientemente de una proteína llamada p53 , lo que significa que es activa en células deficientes en p53, así como en aquellas con expresión de p53 mutada o de tipo silvestre. ^{[ 7 ]} En las células cancerosas, la apoptina se encuentra principalmente en el núcleo y se activa, mientras que en las células normales permanece inactiva en el citoplasma . Esta diferencia permite que la apoptina se dirija selectivamente a las células cancerosas.

Las investigaciones han demostrado que la apoptina puede detectar cambios precoces que conducen al cáncer y convertir las señales de supervivencia de las células cancerosas en señales de muerte celular. Interactúa con diversas proteínas, como DEDAF, Nur77, Nmi, Hippi y APC1. Estudios realizados con modelos animales y ratones genéticamente modificados han demostrado que la apoptina es un agente anticancerígeno seguro y eficaz, capaz de reducir significativamente el tamaño del tumor. Se perfila como una prometedora diana terapéutica y un indicador precoz de procesos tumorales específicos para futuras terapias contra el cáncer.

La apoptina es única por su capacidad de atacar células deformadas y cancerosas, respetando al mismo tiempo las sanas. Induce la apoptosis a través de una vía que involucra mitocondrias, pero no depende de la proteína p53 ni de los receptores de muerte que suelen estar implicados en la muerte celular. ^{[ 8 ]} En las células sanas, la apoptina permanece en el citoplasma, pero en las células cancerosas se traslada al núcleo tras ser activada por un proceso denominado fosforilación . Este movimiento es desencadenado por la enzima CDK2 en un sitio específico de la proteína. ^{[ 9 ]}

Para que la apoptina funcione plenamente, requiere interacciones con otras moléculas como el ADN, la ciclina A-CDK2 y FADD . Los agentes terapéuticos actuales que utilizan apoptina han demostrado eficacia en el tratamiento de tipos de cáncer como los carcinomas pulmonares de Lewis y los osteosarcomas , con posibles aplicaciones en el tratamiento del cáncer de hígado . ^{[ 4 ]}

Estos péptidos de 25 aminoácidos, a diferencia de la mayoría de los péptidos de la familia Brevinina, presentan una baja actividad hemolítica. ^{[ 11 ]} Además de su reducida actividad hemolítica, el péptido es semiselectivo hacia las células cancerosas, dejando prácticamente intactas las células no cancerosas. Este péptido previene la progresión del cáncer al detener el ciclo celular en la fase G2/M, lo que induce la apoptosis.

Esta defensina tradicionalmente forma parte del sistema inmunitario innato, actuando como defensa antimicrobiana. ^{[ 10 ]} Sin embargo, este péptido se está estudiando actualmente como péptido anticancerígeno. La brevinina-2R induce la muerte celular al reducir el potencial de membrana mitocondrial, lo que resulta en menores niveles de ATP celular y, simultáneamente, aumenta la concentración de especies reactivas de oxígeno. ^{[ 10 ]} Actualmente, y de forma algo independiente, la brevinina-2R se está considerando para tratamientos de la diabetes. En el tratamiento de la diabetes tipo II, o diabetes mellitus, se ha demostrado que las brevininas promueven la liberación de insulina. Finalmente, estos péptidos incluso tienen la capacidad de aumentar la tasa de regeneración tisular, como se observó en la rana de la que se aisló la brevinina-2R. ^{[ 10 ]}

La región temprana 4 del marco de lectura abierto 4 (E4orf4) es una proteína de adenovirus de 14 kDa que regula el crecimiento en todas las etapas de la infección por adenovirus (Ad). E4orf4 se asocia principalmente con la proteína fosfatasa 2A (PP2A) y las quinasas Src para inducir la muerte celular. El modelado de esta proteína revela que probablemente está compuesta por 3 hélices α con bucles N- y C-terminales. Presenta un pequeño segmento de aminoácidos en las posiciones 66-75, que son altamente básicos y probablemente constituyen un sitio de localización nuclear y nucleolar, así como un sitio de unión para las quinasas Src. ^{[ 12 ]}

E4orf4 es un regulador importante de los adenovirus. Además, fuera del contexto del virus, causa muerte celular programada tanto en un entorno celular sano como en el cáncer. E4orf4 es un regulador clave del adenovirus al regular negativamente genes virales y celulares, lo que desempeña un papel importante en la regulación de la proliferación del virus. A su vez, esta regulación negativa también afecta el empalme alternativo del ARN viral y la traducción de proteínas. En ausencia de una infección viral, E4orf4 induce apoptosis de forma independiente de p53 y caspasas ; sin embargo, existe comunicación entre esta vía y la vía de apoptosis dependiente de caspasas. En el contexto del cáncer, E4orf4 es incluso más eficiente en la inducción de muerte celular que en células sanas, lo que podría ser un hallazgo importante para posibles terapias contra el cáncer. Se ha descubierto que los mecanismos que subyacen a la función de E4orf4 están estrechamente asociados con varias otras proteínas, incluida la subunidad B55 de PP2A. E4orf4 se une a PP2A para reducir la fosforilación de las proteínas de respuesta al daño del ADN (DDR). En consecuencia, esto reduce la función de DDR y limita la reparación del ADN. Muchas células cancerosas presentan defectos en las vías de DDR, y atacar estas células con E4orf4 puede potencialmente destruir las vías de DDR restantes, lo que resulta en la muerte de las células cancerosas. ^{[ 13 ]}

Se desconoce el mecanismo principal que explica la especificidad de la acción de E4orf4 sobre las células cancerosas, pero existen varias hipótesis que los científicos están considerando: 1) La activación del estado oncogénico provoca la activación de señales apoptóticas latentes, facilitando así la muerte celular mediante diferentes señales. 2) Se ha observado que las células cancerosas se vuelven dependientes de las vías oncogénicas. E4orf4 podría inhibir estas vías, causando la muerte celular en las células cancerosas, pero no en las normales. 3) E4orf4 podría utilizar oncogenes activados en las células cancerosas, como Src, para provocar la muerte celular. 4) Las células cancerosas presentan alteraciones en los puntos de control del ciclo celular , y E4orf4 puede aprovechar esta alteración en la mitosis. 5) Un modelo de Drosophila demostró que E4orf4 puede inhibir la apoptosis clásica en tejidos sanos. Se ha considerado que esta función de E4orf4 se pierde en las células cancerosas, lo que provoca una mayor eficacia en la eliminación de células. 6) Se ha demostrado que E4orf4 causa cambios estructurales en las mitocondrias , lo que podría afectar la reprogramación metabólica y afectar de manera diferente a las células cancerosas y sanas. ^{[ 12 ]}

HAMLET es un complejo proteico anticancerígeno presente en la leche materna. Una de las dos moléculas de este complejo es la alfa-lactoalbúmina multimérica (MAL), descubierta en 1995 durante un estudio que investigó cómo la leche materna afecta a las bacterias transformadas con cáncer de pulmón . Este estudio reveló que las células transformadas se seleccionaban para la apoptosis con una frecuencia mucho mayor que las células sanas no transformadas. ^{[ 14 ]} Un estudio posterior, realizado en el año 2000, determinó que el ácido oleico , un ácido graso C18:1, actúa como cofactor de MAL, formando HAMLET. Este complejo, en un estado parcialmente desplegado, muestra actividad apoptótica en las células cancerosas. ^{[ 15 ]}

La apoptosis, o muerte celular programada, puede ocurrir a través de la activación de tres vías diferentes: intrínseca , extrínseca o factor de necrosis tumoral . HAMLET procede tanto por una vía intrínseca multifacética como por la cascada de caspasas , una subsección de la vía TNF, al dirigirse a muchos componentes celulares diferentes. ^{[ 16 ]} Primero, después de ser captado por la célula, HAMLET se dirige a las mitocondrias y despolariza las membranas en el citocromo c . En consecuencia, se liberan factores de apoptosis dependientes de mitocondrias y se activa la cascada de caspasas. ^{[ 17 ]} Segundo, los proteasomas son el objetivo de HAMLET a través de un mecanismo que está menos comprendido. La investigación sugiere que HAMLET se une directamente al proteasoma, lo que lleva a su inhibición. ^{[ 18 ]} Tercero, se ha descubierto que HAMLET se dirige al núcleo, específicamente a las histonas . HAMLET se une irreversiblemente a las histonas, lo que provoca la inactivación de la transcripción y la condensación de la cromatina , causando inevitablemente apoptosis. ^{[ 19 ]} Por último, los estudios muestran que las células tratadas con HAMLET exhiben comportamientos comunes a la macroautofagia . Esto incluye la presencia de vacuolas citoplasmáticas , vesículas de doble membrana y una disminución de los niveles de ATP dependiente de la dosis . ^{[ 16 ]}

El gen asociado a la diferenciación del melanoma-7 ( mda-7 ), también conocido como IL-24 , fue descubierto a mediados del siglo XX mediante hibridación por sustracción . El mda-7 se clasifica en la familia de la interleucina IL-10 debido a su estructura y secuencia de aminoácidos similares a otras interleucinas de esa clase, su localización cromosómica ( cromosoma humano 1q32-33 ) ^{[ 20 ]} y las propiedades que comparte con las citocinas . Los estudios estructurales de la proteína revelan que es un dímero y está glicosilado . Se ha descubierto que su expresión está ausente o presente en niveles muy bajos en células tumorales, incluyendo melanoma en estadio avanzado y enfermedad metastásica , en comparación con células normales no transformadas . Múltiples estudios en los últimos 15 años han demostrado que el aumento de la expresión de mda-7 en células tumorales produce detención del crecimiento y muerte celular en muchas líneas celulares diferentes. Cuando el mda-7 se sobreexpresa en células normales, no se detecta ningún cambio en el crecimiento o la viabilidad celular. mda-7 también se considera una citocina radiosensibilizante porque genera especies reactivas de oxígeno y causa estrés en el retículo endoplasmático . ^{[ 21 ]} mda-7 se ha utilizado en varios ensayos clínicos debido a su capacidad para inducir apoptosis, prevenir la angiogénesis tumoral , causar inmunorregulación y aumentar la letalidad de la radiación. En un ensayo clínico de fase I se observó que la inyección de mda-7 mediante un adenovirus directamente en un tumor resultó en una regulación tumoral segura y una activación inmunitaria. ^{[ 21 ]}

mda-7 interactúa con dos de los complejos receptores heterodiméricos de citocinas tipo II IL-20R1/IL-20R2 e IL-22R1/IL-20R2. Se ha observado que, en algunos contextos, mda-7 activa los factores de transcripción STAT . Sin embargo, la vía STAT no siempre se activa y no es necesaria para la detención del crecimiento celular y la muerte celular mediadas por mda-7 . mda-7 puede introducirse en líneas celulares tumorales mediante transfección o transducción con adenovirus ; se ha observado que, tras este proceso, la apoptosis se induce únicamente en las células tumorales y no produce toxicidad en las células sanas. ^{[ 20 ]} Su función como supresor tumoral no se comprende completamente, pero se ha observado que, en el contexto del melanoma , la expresión de mda-7 disminuye drásticamente. Si bien no existen estudios oficiales publicados que respalden esta afirmación, se cree que mda-7 podría actuar como un factor paracrino , estar involucrado en la señalización de corto alcance y en la función inmunitaria en la piel. También se cree que mda-7 tiene una función proinflamatoria. Es posible que mda-7 induzca la secreción de citocinas, lo que provoca que las células presentadoras de antígenos presenten antígenos tumorales, dando lugar a una respuesta inmunitaria contra los tumores. Asimismo, se ha descubierto que mda-7, y su proteína traducida MDA-7, interactúa con quinasas, incluida la proteína quinasa serina/treonina (PKR). ^{[ 20 ]} Se necesitarán más estudios para comprender mejor los mecanismos de acción de mda-7 .

Noxa, aislada de ratones, es un miembro de la familia Bcl-2 y es capaz de regular la muerte celular a través de una variedad de señales de estrés intracelular. ^{[ 22 ]} Descubierta hace casi tres décadas, en 1990, por Hijikata et al., esta proteína, producto de este gen, fue aislada de una biblioteca de leucemia de células T del adulto (ATL). ^{[ 23 ]} Este gen, y la proteína que codifica, se ha estudiado como una posible terapia en la leucemia linfocítica crónica (LLC), la leucemia más común en adultos en el mundo occidental . ^{[ 22 ]} En humanos, el homólogo de Noxa se conoce como APR/PMAIP1. ^{[ 23 ]}

Al recibir señales de muerte intrínsecas, el gen NOXA codifica la proteína Noxa a través de un transcrito de tres exones. ^{[ 23 ]} Esta proteína se une a proteínas antiapoptóticas, lo que resulta en la inhibición de estas proteínas. ^{[ 22 ]} Como gen inducible por p53, NOXA se transcribe y traduce a Noxa en respuesta al daño del ADN y a la apoptosis inducida por hipoxia . ^{[ 22 ]} Un gen constitutivo que se encuentra en el cerebro , el timo , el bazo y varios otros órganos, inicia la apoptosis a través de la disfunción mitocondrial mediada por Bax a través de la inhibición de los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl2. ^{[ 23 ]} A través de estudios de eliminación génica, se demostró que la deficiencia doble de Noxa no hubo desarrollo tumoral espontáneo como se observa comúnmente con la eliminación de p53. ^{[ 23 ]} Se ha demostrado que Noxa participa en el mantenimiento de la homeostasis de las células T CD4+ de memoria Th1/Th2, mientras que en ausencia de Noxa se produce la muerte de las células T de memoria Th2. ^{[ 23 ]}

En la década de 1960, la Dra. Helene Toolan descubrió que el parvovirus de roedores tenía actividad oncosupresora. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} Sin embargo, el gen específico encontrado en el genoma del parvovirus, llamado NS1, que causa la actividad oncosupresora no se caracterizó hasta más tarde. NS1 es una proteína pequeña (solo 672 aminoácidos) con 5 dominios distintos que ejercen diferentes funciones que inevitablemente conducen a la apoptosis y la muerte celular. NS1 activa la muerte celular a través de dos vías diferentes: apoptosis/muerte celular programada tipo lisosoma y necrosis/ citólisis . ^{[ 29 ]}

NS1 se considera una proteína reguladora debido a su actividad en la transcripción, la traducción y las interacciones proteína-proteína, lo que permite que el parvovirus se replique sin obstáculos. Sin embargo, los científicos están principalmente interesados ​​en utilizar su actividad citolítica, ya que se ha demostrado que es activa en células cancerosas. La primera forma en que NS1 propaga la muerte celular a través de la citólisis es interrumpiendo el ciclo celular en la unión S / G2 , lo que provoca una respuesta de estrés en la célula. Específicamente, NS1 interactúa con muchas moléculas y compuestos importantes en la transición e inhibe su actividad. Cuando la expresión de NS1 alcanza un cierto umbral, la respuesta de estrés desencadenada finalmente causa la muerte celular programada mediada por caspasa 3/9 . ^{[ 29 ]} Otra forma en que NS1 causa citólisis es a través de la degradación del citoesqueleto de la célula. NS1 se dirige específicamente y degrada el microfilamento tropomiosina utilizando la caseína quinasa II , los filamentos de actina a través de la activación de la proteína gelsolina que corta la actina y la vimentina a través de un mecanismo desconocido. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} El último mecanismo de citólisis mediado por NS1 implica la despolarización de las mitocondrias. Esto resulta en la liberación de muchas especies reactivas de oxígeno , causando daño al ADN. Cuando el ADN se daña, ocurre una respuesta de daño al ADN , que en este caso resulta en la muerte celular. ^{[ 33 ]}

El transportador de cationes orgánicos tipo 3 (ORCTL3) se descubrió inicialmente como resultado de un proyecto de secuenciación de ADN a gran escala en busca de genes con actividad apoptótica específica de tumores. ^{[ 34 ]} El nombre ORCTL3 se eligió debido a su homología estructural con proteínas pertenecientes a la familia de transportadores de cationes orgánicos . ^{[ 35 ]} Sin embargo, el nombre es inapropiado, ya que tras examinar las propiedades de ORCTL3, se reveló que es un transportador de urato . El gen ORCTL3 abarca alrededor de 12 kb de ADN genómico y consta de diez exones. Se demostró que el transcrito de 2,4 kb de este gen se expresa universalmente en todos los tejidos humanos. Además, la transfección de ORCTL3 en numerosas células tumorigénicas indujo apoptosis, mientras que las células normales y primarias permanecieron sanas. ^{[ 36 ]}

ORCTL3 es una proteína de 90 kDa compuesta por 351 aminoácidos. ^{[ 37 ] [ 38 ]} Se sugiere que la proteína atraviesa la membrana celular varias veces, según métodos computacionales. ^{[ 39 ]} La sobreexpresión de ORCTL3 se localiza en el retículo endoplasmático (RE), Golgi y la membrana plasmática, pero no en las mitocondrias. ^{[ 36 ]} ORCTL3 fue identificado como el primer intercambiador de nicotinato de alta afinidad en riñones e intestino. El nicotinato es una vitamina esencial ( vitamina B3 ) que participa en la síntesis de NAD+ , que a su vez es importante para los procesos energéticos, las vías de transducción de señales y la activación de la histona deacetilasa dependiente de NAD+ SIRT1 . Se ha demostrado que ORCTL3 se activa para la inducción de apoptosis en células renales in vitro , in vivo y ex vivo . Para su efecto apoptótico, ORCTL3 actúa sobre la estearoil-CoA desaturasa (SCD), una enzima que introduce un doble enlace en el ácido graso esteárico . ^{[ 40 ]} El hecho de que la SCD se sobreexprese comúnmente en células cancerosas y transformadas por oncogenes podría explicar en cierta medida la especificidad tumoral de ORCTL3; sin embargo, no se puede descartar formalmente la existencia de otros objetivos adicionales de ORCTL3.

La proteína Par -4 (respuesta apoptótica prostática -4 ) es una proteína supresora de tumores con función proapoptótica. Par-4 se descubrió inicialmente en células de cáncer de próstata de rata como parte de un esfuerzo por descubrir genes que se inducían en respuesta a un aumento de Ca2 ⁺ en las células, aunque ahora se sabe que se expresa de forma ubicua en una amplia variedad de tejidos en muchas especies diferentes. ^{[ 41 ]} El gen Par-4 se encuentra en la cadena negativa del cromosoma 12q21.2 , abarca 99,06 kb de ADN y contiene siete exones y seis intrones. Se sabe que Par-4 está regulada a la baja en ciertas células terminalmente diferenciadas, como neuronas , células retinianas específicas y células de músculo liso, así como en ciertas células cancerosas, como cánceres renales , neuroblastoma y leucemia . ^{[ 42 ] [ 43 ]} También se ha demostrado que Par-4 es generalmente más alta en células moribundas, lo que es consistente con sus funciones proapoptóticas.

Par-4 es una proteína multidominio de 38 kDa compuesta por aproximadamente 340 aminoácidos. Los dominios conservados entre los homólogos humanos, de ratón y de rata incluyen el dominio de cremallera de leucina (LZ) en la región C-terminal, dos secuencias de localización nuclear, NLS1 y NLS2, en la región N-terminal, y una secuencia de exportación nuclear dentro del dominio LZ. ^{[ 44 ]} Aunque las mutaciones de Par-4 son raras, se identificó que una mutación puntual de A a T que afecta al residuo 189 localizado en el exón 3 causa la terminación prematura de Par-4 en el carcinoma endometrial humano. ^{[ 45 ]} La eliminación de Par-4 en ratones conduce al desarrollo de tumores espontáneos en varios tejidos revelados por una respuesta proliferativa aumentada de las células T periféricas , inhibición de la apoptosis, aumento de la actividad de NF-κB y disminución de la actividad de JNK . ^{[ 46 ]} La sobreexpresión de Par-4 es suficiente para inducir apoptosis en la mayoría de las células cancerosas en ausencia de una segunda señal apoptótica, pero no induce apoptosis en células normales o inmortalizadas. ^{[ 44 ] [ 47 ] [ 48 ]}

La función anticancerígena de Par-4 se logra mediante dos mecanismos distintos: la activación de los componentes moleculares de la maquinaria de muerte celular y la inhibición de factores pro-supervivencia. Una función apoptótica esencial de Par-4 es la inhibición de la vía NF-κB, un factor clave en muchos tumores que previene la muerte celular mediante la activación de la expresión de genes pro-supervivencia. Par-4 también participa en la PCD al permitir el transporte de ligandos específicos, como los receptores de muerte de la superficie celular, como FasL y Fas , respectivamente, a la membrana plasmática, activando así la vía de muerte extrínseca. La sobreexpresión de Par-4 induce selectivamente la apoptosis en células cancerosas, debido a la activación selectiva mediante la fosforilación del residuo T155 por la proteína quinasa A (PKA). ^{[ 49 ]} Se ha demostrado que se requieren dos eventos para la activación de Par-4: la entrada nuclear y la fosforilación por PKA.

El ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) , que también incluye los ligandos Fas , TNFα y TL1A . Fue descubierto en 1995 por Wiley et al. y posteriormente caracterizado en 1996 por Pitti et al. El primer estudio reveló que TRAIL se localiza en la superficie de las células de la mayoría de los tejidos humanos, con la excepción del cerebro, el hígado y los testículos, ^{[ 50 ]} mientras que el segundo estudio demostró que la proteína es una proteína de membrana de tipo II que también puede escindirse en una forma soluble. ^{[ 51 ]}

El interés que despierta TRAIL se debe a la capacidad de esta proteína, tanto in vivo como in vitro, para inducir la apoptosis en células tumorales, dejando intactas las células sanas. Esta actividad se produce a través de las vías intrínseca y extrínseca. En primer lugar, el homotrímero de TRAIL se une a tres moléculas del receptor TRAIL 1 o 2, proteínas transmembrana que contienen un dominio de muerte citoplasmático. Una vez unido TRAIL, Fas, la caspasa-8 y la caspasa-10 se asocian al dominio de muerte, formando el complejo de señalización inductor de muerte (DISC) , que actúa mediante dos mecanismos distintos según el tipo celular. En un tipo celular, DISC activa directamente la caspasa efectora , provocando la apoptosis; en el otro, el complejo activa una vía mediada por bcl-2, de forma similar a HAMLET, que libera citocromo c de las mitocondrias, lo que a su vez activa la caspasa efectora. Este último mecanismo es el foco de muchas terapias oncogénicas porque p53, el gen supresor de tumores, activa la misma vía. Dado que el cáncer suele ser causado por la inactivación de p53, TRAIL podría mediar este efecto al activar la vía apoptótica. ^{[ 52 ]}

TP-53 es un gen que codifica la proteína p53 ; esta proteína es un supresor tumoral. La p53 fue descubierta en 1979 a partir de un estudio sobre inmunología del cáncer y el papel de los virus en algunos tipos de cáncer. La proteína recibió ese nombre porque se midió que tenía un peso molecular de 53 kDa. Este estudio fue realizado por David Philip Lane y el técnico Alan K. Roberts en el laboratorio de Lionel V. Crawford en Londres. En este estudio se observó que la p53 podía unirse a antígenos tumorales virales . Esta información fue corroborada ese mismo año cuando otro estudio encontró que la p53 tenía inmunorreactividad con suero de tumores que contenían anticuerpos . Este último estudio fue realizado por Daniel IH Linzer y Arnold J. Levine en la Universidad de Princeton. Por esas mismas fechas se publicaron otros artículos que mencionaban el descubrimiento de una proteína supresora de tumores. Si bien la p53 fue identificada oficialmente por primera vez en 1979, muchos laboratorios en años anteriores habían encontrado la misma proteína, sin saber qué era. A mediados de la década de 1970, un científico llamado Peter Tegtmeyer descubrió una proteína con un tamaño aproximado de 50 kDa. Sin embargo, debido a que centraba sus estudios en el SV40 , un virus causante de tumores que afecta a monos y humanos, no le prestó mucha atención a esta proteína. ^{[ 53 ]}

La proteína p53 es un factor de transcripción (FT) supresor de tumores, que puede reconocer cuando hay una alteración en el ADN de una célula causada por factores como toxinas químicas, radiación, rayos ultravioleta (UV) y otros agentes dañinos. ^{[ 54 ]} Fundamentalmente, p53 juega un papel en determinar si el material genético dañado en la célula puede repararse o si la célula debe destruirse por apoptosis. ^{[ 55 ] [ 56 ]} Los dominios de asociación topológica (TAD) individuales se dirigen a diferentes genes y vías efectoras únicas. Se ha observado que la inactivación de ambos TAD afecta negativamente la capacidad de p53 para suprimir el crecimiento tumoral e interactuar con los genes diana. Cuando solo se inactiva un TAD, p53 aún puede suprimir tumores específicos; sin embargo, ya no puede participar con éxito en la transactivación. El dominio C-terminal (CTD) es un dominio intrínsecamente desordenado (IDD), que puede adoptar diferentes conformaciones dependiendo de a qué se une y es un lugar de muchas modificaciones postraduccionales , lo que resulta en su capacidad para regular la función de p53 dependiendo de a qué se une y qué modificaciones están vinculadas al CTD. Este dominio también ayuda a la unión del dominio central de unión al ADN (DBD) a secuencias de ADN específicas; el CTD es un regulador positivo de la unión al ADN y estabiliza la interacción del ADN con el DBD. ^{[ 54 ]} p53 es único como factor de transcripción porque puede reconocer y unirse a elementos de respuesta (RE) en muchos entornos diferentes y no necesita otros factores de transcripción para unirse cooperativamente con él como muchos otros TF. ^{[ 54 ]}

Se han observado mutaciones en la vía p53 en casi todos los tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama , cáncer de vejiga , cáncer de pulmón , cáncer de ovario , colangiocarcinoma , carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello , melanoma , tumor de Wilms y otros cánceres, a menudo debido a una sola mutación puntual en p53. ^{[ 55 ] [ 56 ]} El síndrome de Li-Fraumeni es una condición vinculada a mutaciones hereditarias, al menos 140 mutaciones, en el gen TP-53. Esta condición aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar cánceres como cáncer de mama, cáncer de hueso y sarcomas de tejidos blandos . Específicamente, esto afecta a niños y adultos jóvenes. La mayoría de estas mutaciones en el gen TP-53 son cambios de un solo aminoácido, pero otras mutaciones causan la ausencia de una pequeña porción del ADN. Esto conduce a una proteína p53 defectuosa que no reconoce el daño del ADN en las células, no controla el crecimiento celular ni inicia la apoptosis en células con ADN dañado. En consecuencia, las células que contienen ADN erróneo pueden dividirse incontrolablemente. ^{[ 55 ]}

Mutaciones del gen BRCA:

Los genes BRCA, que suprimen tumores, suelen ayudar en la prevención del cáncer. Controlan la división y el desarrollo celular y contribuyen a la reparación del daño en el ADN. Sin embargo, las anomalías en los genes BRCA pueden aumentar la probabilidad de padecer ciertos tipos de cáncer. Los genes BRCA1 y BRCA2 son las dos alteraciones genéticas reconocidas que causan cáncer. Ciertas anomalías genéticas aumentan la probabilidad de que una mujer desarrolle cáncer de ovario o de mama. Las mutaciones en el gen BRCA2 aumentan el riesgo de cáncer de mama y de próstata en hombres. Tanto hombres como mujeres con mutaciones en el gen BRCA2 tienen una probabilidad ligeramente mayor de desarrollar cáncer de páncreas. (53)