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Caspasa

Las caspasas ( proteasas de cisteína- ácido aspártico, cisteína-ácido aspártico o proteasas dirigidas por aspartato dependientes de cisteína) son una familia de enzimas proteasa...

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Las caspasas ( proteasas de cisteína- ácido aspártico, cisteína-ácido aspártico o proteasas dirigidas por aspartato dependientes de cisteína) son una familia de enzimas proteasas que desempeñan funciones esenciales en la muerte celular programada . Se denominan caspasas debido a su actividad específica de proteasa de cisteína : una cisteína en su sitio activo ataca y escinde nucleofílicamente una proteína diana solo después de un residuo de ácido aspártico . Hasta 2009, se habían confirmado 12 caspasas en humanos [ nota 1 ] y 10 en ratones, que llevan a cabo diversas funciones celulares.

El papel de estas enzimas en la muerte celular programada se identificó por primera vez en 1993, y sus funciones en la apoptosis están bien caracterizadas. Esta es una forma de muerte celular programada que ocurre ampliamente durante el desarrollo y a lo largo de la vida para mantener la homeostasis celular . La activación de las caspasas asegura que los componentes celulares se degraden de manera controlada, llevando a cabo la muerte celular con un efecto mínimo en los tejidos circundantes . [ 3 ]

Las caspasas desempeñan otras funciones identificadas en la muerte celular programada, como la piroptosis , la necroptosis y la PANoptosis . Estas formas de muerte celular son importantes para proteger al organismo de las señales de estrés y los ataques patógenos. Las caspasas también participan en la inflamación, procesando directamente citocinas proinflamatorias como la pro - IL1β . Estas son moléculas de señalización que permiten el reclutamiento de células inmunitarias hacia una célula o tejido infectado. Existen otras funciones identificadas de las caspasas, como la proliferación celular, la supresión tumoral , la diferenciación celular, el desarrollo neuronal , la guía axonal y el envejecimiento. [ 4 ]

La deficiencia de caspasa se ha identificado como una causa del desarrollo de tumores. El crecimiento tumoral puede ocurrir por una combinación de factores, incluyendo una mutación en un gen del ciclo celular que elimina las restricciones sobre el crecimiento celular, combinado con mutaciones en proteínas apoptóticas como las caspasas que responderían induciendo la muerte celular en células de crecimiento anormal. [ 5 ] Por el contrario, la sobreactivación de algunas caspasas como la caspasa -3 puede conducir a una muerte celular programada excesiva. Esto se observa en varias enfermedades neurodegenerativas donde se pierden células neuronales, como la enfermedad de Alzheimer . [ 5 ] Las caspasas involucradas en el procesamiento de señales inflamatorias también están implicadas en la enfermedad. La activación insuficiente de estas caspasas puede aumentar la susceptibilidad de un organismo a la infección, ya que es posible que no se active una respuesta inmune apropiada. [ 5 ] El papel integral que desempeñan las caspasas en la muerte celular y la enfermedad ha llevado a la investigación sobre el uso de caspasas como objetivo farmacológico. Por ejemplo, la caspasa-1 inflamatoria se ha implicado en la causa de enfermedades autoinmunes ; Se han utilizado fármacos que bloquean la activación de la caspasa-1 para mejorar la salud de los pacientes. Además, los científicos han utilizado las caspasas como terapia contra el cáncer para eliminar células no deseadas en los tumores. [ 6 ]

Clasificación funcional de las caspasas

La mayoría de las caspasas participan en la muerte celular programada. Estas se resumen en la tabla siguiente. Las enzimas se subclasifican en tres tipos: Iniciadoras, Ejecutoras e Inflamadoras. [ 7 ]

Cabe destacar que, además de la apoptosis, la caspasa-8 también es necesaria para la inhibición de otra forma de muerte celular programada denominada necroptosis. La caspasa-14 participa en la diferenciación de los queratinocitos de las células epiteliales y puede formar una barrera epidérmica que protege contra la deshidratación y la radiación UVB. [ 11 ]

Activación de las caspasas

Las caspasas se sintetizan como zimógenos inactivos (procaspasas) que solo se activan tras un estímulo apropiado. Este nivel de control postraduccional permite una regulación rápida y precisa de la enzima. [ 12 ]

La activación implica la dimerización y, a menudo, la oligomerización de las procaspasas, seguida de su escisión en una subunidad pequeña y una subunidad grande. La subunidad grande y la pequeña se asocian entre sí para formar una caspasa heterodimérica activa. La enzima activa suele existir como un heterotetrámero en el entorno biológico, donde un dímero de procaspasa se escinde para formar un heterotetrámero. [ 13 ]

Dimerización

La activación de las caspasas iniciadoras y las caspasas inflamatorias se inicia mediante dimerización, facilitada por la unión a proteínas adaptadoras a través de motivos de interacción proteína-proteína denominados pliegues de muerte . Estos pliegues se localizan en un dominio estructural de las caspasas conocido como prodominio, que es mayor en las caspasas que los contienen que en las que no. El prodominio de las caspasas iniciadoras intrínsecas y las caspasas inflamatorias contiene un único pliegue de muerte denominado dominio de reclutamiento de caspasas (CARD), mientras que el prodominio de las caspasas iniciadoras extrínsecas contiene dos pliegues de muerte denominados dominios efectores de muerte (DED). [ 14 ] [ 15 ]

Los complejos multiproteicos a menudo se forman durante la activación de las caspasas. [ 13 ] Algunos complejos multiproteicos activadores incluyen:

Escisión

Una vez dimerizadas adecuadamente, las caspasas se escinden en las regiones de enlace entre dominios, formando una subunidad grande y una pequeña. Esta escisión permite que los bucles del sitio activo adopten una conformación favorable para la actividad enzimática. [ 16 ]

La escisión de las caspasas iniciadoras y ejecutoras se produce mediante diferentes métodos, tal como se describe en la tabla siguiente.

  • Las caspasas iniciadoras se autoproteolíticamente, mientras que las caspasas ejecutoras son escindidas por las caspasas iniciadoras. Esta jerarquía permite una reacción en cadena o cascada amplificadora para la degradación de componentes celulares durante la muerte celular controlada.

Algunas funciones de las caspasas

Apoptosis

Las caspasas iniciadoras se activan mediante vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas. Esto conduce a la activación de otras caspasas, incluidas las caspasas efectoras, que llevan a cabo la apoptosis mediante la escisión de componentes celulares.

La apoptosis es una forma de muerte celular programada en la que la célula experimenta cambios morfológicos para minimizar su efecto sobre las células circundantes y evitar así la inducción de una respuesta inmunitaria. La célula se encoge y condensa: el citoesqueleto colapsa y la envoltura nuclear desensambla los fragmentos de ADN. Esto da como resultado la formación de cuerpos autoensamblados llamados « vesículas », para evitar la liberación de componentes celulares al medio extracelular . Además, se altera el contenido de fosfolípidos de la membrana celular , lo que hace que la célula moribunda sea más susceptible al ataque y la eliminación por fagocitosis. [ 18 ]

Las caspasas apoptóticas se subcategorizan como:

  1. Caspasas iniciadoras ( Caspasa 2 , Caspasa 8 , Caspasa 9 , Caspasa 10 )
  2. Caspasas ejecutoras ( Caspasa 3 , Caspasa 6 y Caspasa 7 )

Una vez activadas, las caspasas iniciadoras producen una reacción en cadena que activa a otras caspasas efectoras. Las caspasas efectoras degradan más de 600 componentes celulares [ 19 ] para inducir los cambios morfológicos necesarios para la apoptosis.

Ejemplos de cascada de caspasas durante la apoptosis:

  1. Vía apoptótica intrínseca: Durante situaciones de estrés celular, el citocromo c mitocondrial se libera al citosol. Esta molécula se une a una proteína adaptadora ( APAF -1), que recluta la caspasa iniciadora 9 (mediante interacciones CARD-CARD). Esto da lugar a la formación de un complejo multiproteico activador de caspasas denominado apoptosoma . Una vez activadas, las caspasas iniciadoras, como la caspasa 9, escinden y activan otras caspasas efectoras. Esto conduce a la degradación de los componentes celulares para la apoptosis.
  2. Vía apoptótica extrínseca: La cascada de caspasas también se activa mediante ligandos extracelulares, a través de los receptores de muerte de la superficie celular. Esto se produce mediante la formación de un complejo de señalización inductor de muerte (DISC) multiproteico que recluta y activa una procaspasa. Por ejemplo, el ligando Fas se une al receptor FasR en su superficie extracelular; esto activa los dominios de muerte en la cola citoplasmática del receptor. La proteína adaptadora FADD recluta (mediante una interacción entre dominios de muerte) la procaspasa 8 a través del dominio DED. Este complejo, formado por FasR, FADD y procaspasa 8, constituye el complejo de señalización inductor de muerte (DISC), donde se activa la caspasa 8. Esto podría conducir a la activación posterior de la vía intrínseca mediante la inducción de estrés mitocondrial, o a la activación directa de las caspasas efectoras (caspasa 3, caspasa 6 y caspasa 7) para degradar componentes celulares como se muestra en el diagrama adyacente. [ 20 ]

Piroptosis

La piroptosis es una forma de muerte celular programada que induce inherentemente una respuesta inmune. Es morfológicamente distinta de otros tipos de muerte celular: las células se hinchan, se rompen y liberan contenido celular proinflamatorio. Esto ocurre en respuesta a diversos estímulos, incluidas infecciones microbianas y ataques cardíacos (infartos de miocardio). [ 21 ] Las caspasas-1, -4 y -5 en humanos, y las caspasas-1 y -11 en ratones desempeñan funciones importantes en la inducción de la muerte celular por piroptosis. Esto limita la vida y el tiempo de proliferación de patógenos intracelulares y extracelulares.

Piroptosis por caspasa-1

La activación de la caspasa-1 está mediada por un repertorio de proteínas que permiten la detección de diversos ligandos patógenos. Algunos mediadores de la activación de la caspasa-1 son: repeticiones ricas en leucina tipo NOD (NLR), receptores tipo AIM2 (ALR), pirina e IFI16 . [ 22 ]

Estas proteínas permiten la activación de la caspasa-1 mediante la formación de un complejo activador multiproteico denominado inflamasoma. Por ejemplo, una proteína NLRP3 con repeticiones ricas en leucina tipo NOD detecta la salida de iones de potasio de la célula. Este desequilibrio iónico celular provoca la oligomerización de las moléculas de NLRP3 para formar un complejo multiproteico llamado inflamasoma NLRP3 . La procaspasa-1 se acerca a otras moléculas de procaspasa para dimerizarse y sufrir una escisión autoproteolítica. [ 22 ]

A continuación se enumeran algunas señales patogénicas que conducen a la piroptosis por la caspasa-1:

  • El ADN en el citosol del huésped se une a receptores similares a AIM2, induciendo piroptosis.
  • El aparato del sistema de secreción de tipo III de las bacterias se une a los receptores NOD Like Leucine Rich Repeats llamados NAIP (1 en humanos y 4 en ratones).

Piroptosis mediada por Caspasa-4 y Caspasa-5 en humanos y Caspasa-11 en ratones

Estas caspasas tienen la capacidad de inducir piroptosis directa cuando las moléculas de lipopolisacárido (LPS) (presentes en la pared celular de las bacterias gramnegativas) se encuentran en el citoplasma de la célula huésped. Por ejemplo, la caspasa 4 actúa como receptor y se activa proteolíticamente, sin necesidad de un complejo inflamasoma ni de la activación de la caspasa 1. [ 22 ]

Un sustrato crucial aguas abajo para las caspasas piroptóticas es la gasdermina D (GSDMD) [ 23 ].

Papel en la inflamación

La inflamación es un intento protector de un organismo para restaurar un estado homeostático, tras una alteración causada por un estímulo dañino, como daño tisular o infección bacteriana. [ 19 ]

Las caspasas-1,-4,-5 y-11 se consideran 'caspasas inflamatorias'. [ 7 ]

  • La caspasa-1 es clave en la activación de las citocinas proinflamatorias ; estas actúan como señales para las células inmunitarias y crean un entorno favorable para el reclutamiento de células inmunitarias al sitio de la lesión. Por lo tanto, la caspasa-1 desempeña un papel fundamental en el sistema inmunitario innato . Esta enzima es responsable del procesamiento de citocinas como la pro-ILβ y la pro-IL18, así como de su secreción. [ 22 ]
  • Las caspasas-4 y -5 en humanos, y la caspasa-11 en ratones, tienen una función única como receptor, uniéndose al LPS, una molécula abundante en bacterias gramnegativas. Esto puede conducir al procesamiento y secreción de las citocinas IL-1β e IL-18 mediante la activación de la caspasa-1; este efecto posterior es el mismo que el descrito anteriormente. También conduce a la secreción de otra citocina inflamatoria que no se procesa. Esta se denomina pro-IL1α. [ 22 ] También hay evidencia de que una caspasa inflamatoria, la caspasa-11, ayuda a la secreción de citocinas; esto se logra inactivando un canal de membrana que bloquea la secreción de IL-1β. [ 22 ]
  • Las caspasas también pueden inducir una respuesta inflamatoria a nivel transcripcional. Existe evidencia de que promueven la transcripción del factor nuclear κB ( NF-κB ), un factor de transcripción que participa en la transcripción de citocinas inflamatorias como los IFN , TNF , IL-6 e IL-8 . Por ejemplo, la caspasa-1 activa la caspasa-7, que a su vez escinde la poli(ADP) ribosa , lo que activa la transcripción de genes controlados por NF-κB. [ 19 ]

Descubrimiento de las caspasas

H. Robert Horvitz estableció inicialmente la importancia de las caspasas en la apoptosis y descubrió que el gen ced-3 es necesario para la muerte celular que tuvo lugar durante el desarrollo del nematodo C. elegans . Horvitz y su colega Junying Yuan descubrieron en 1993 que la proteína codificada por el gen ced-3 es una proteasa de cisteína con propiedades similares a la enzima convertidora de interleucina-1-beta (ICE) de mamíferos (ahora conocida como caspasa 1). En ese momento, ICE era la única caspasa conocida. [ 24 ] Posteriormente se identificaron otras caspasas de mamíferos, además de caspasas en organismos como la mosca de la fruta Drosophila melanogaster .

Los investigadores decidieron la nomenclatura de la caspasa en 1996. En muchos casos, una caspasa en particular había sido identificada simultáneamente por más de un laboratorio; cada uno le daba entonces a la proteína un nombre diferente. Por ejemplo, la caspasa 3 era conocida indistintamente como CPP32, apopaína y Yama. Por lo tanto, las caspasas se numeraron en el orden en que fueron identificadas. [ 25 ] ICE fue, por consiguiente, renombrada como caspasa 1. ICE fue la primera caspasa de mamíferos en ser caracterizada debido a su similitud con el gen de muerte del nematodo ced-3, pero parece que la función principal de esta enzima es mediar la inflamación más que la muerte celular.

Evolución

En animales, la apoptosis es inducida por caspasas, mientras que en hongos y plantas, es inducida por proteasas similares a caspasas específicas de arginina y lisina, denominadas metacaspasas. Las búsquedas de homología revelaron una estrecha homología entre las caspasas y las proteínas similares a caspasas de Reticulomyxa (un organismo unicelular). El estudio filogenético indica que la divergencia de las secuencias de caspasas y metacaspasas ocurrió antes de la divergencia de los eucariotas. [ 26 ]

Detección

La detección de la actividad de la caspasa efectora frecuentemente utiliza el tetrapéptido DEVD, que corresponde al motivo de escisión preferido para la caspasa-3 y la caspasa-7 . DEVD es una secuencia peptídica corta compuesta por cuatro aminoácidos : D – ácido aspártico (Asp); E – ácido glutámico (Glu); V – valina (Val); D – ácido aspártico (Asp).

En los ensayos fluorométricos , sustratos como DEVD-AMC o DEVD-AFC liberan una molécula fluorescente tras la escisión mediada por caspasas; la intensidad de la fluorescencia sirve como indicador directo de la actividad enzimática. Las alternativas cromogénicas, como DEVD-pNA, permiten realizar mediciones espectrofotométricas similares.

Enfoques más sofisticados emplean biosensores codificados genéticamente que contienen un enlazador DEVD, los cuales restauran la fluorescencia solo después de la escisión por caspasas activas, lo que permite el monitoreo en tiempo real de la apoptosis en células vivas . [ 27 ] Se ha desarrollado un sistema reportero de doble fluorescencia que combina un biosensor Zip GFP que contiene DEVD con la expresión constitutiva de mCherry . Esta plataforma permite el seguimiento dinámico de la activación de caspasa-3/-7 y la apoptosis en sistemas de cultivo 2D y 3D , incluyendo esferoides y organoides , y puede integrarse con ensayos de exposición a calreticulina para diferenciar formas inmunogénicas de muerte celular. [ 27 ]

Véase también

Notas

  1. 1 2 La CASP12 funcional solo se expresa en algunos individuos de ascendencia africana, mientras que los individuos de ascendencia asiática o caucásica expresan solo una forma truncada no funcional. [ 2 ]
  2. 1 2 3 CASP4 y CASP5 se consideran los ortólogos humanos de CASP11, que se encontró en ratones y ratas pero no en humanos. [ 9 ]

Referencias

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