Presentación de antígenos

La presentación de antígenos es un proceso inmunitario vital esencial para el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria de las células T. Dado que las células T solo reconocen antígenos fragmentados mostrados en la superficie celular , el procesamiento del antígeno debe ocurrir antes de que el fragmento de antígeno pueda ser reconocido por un receptor de células T. Específicamente, el fragmento, unido al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) , se transporta a la superficie de la célula presentadora de antígeno , un proceso conocido como presentación. Si ha habido una infección por virus o bacterias, la célula presentadora de antígeno presentará un fragmento peptídico endógeno o exógeno derivado del antígeno por las moléculas MHC. Hay dos tipos de moléculas MHC que difieren en el comportamiento de los antígenos: las moléculas MHC de clase I (MHC-I) se unen a péptidos del citosol celular , mientras que los péptidos generados en las vesículas endocíticas después de la internalización se unen a MHC de clase II (MHC-II). ^{[ 1 ]} Las membranas celulares separan estos dos entornos celulares: intracelular y extracelular. Cada célula T solo puede reconocer decenas o cientos de copias de una secuencia única de un solo péptido entre miles de otros péptidos presentados en la misma célula, porque una molécula MHC en una célula puede unirse a una gama bastante amplia de péptidos. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Predecir qué antígenos (o fragmentos de ellos) serán presentados al sistema inmunitario por un determinado tipo de MHC/HLA es difícil, pero la tecnología involucrada está mejorando. ^{[ 4 ]}

Las células T citotóxicas (también conocidas como _Tc , células T asesinas o linfocitos T citotóxicos (CTL)) expresan correceptores CD8 y son una población de células T especializadas en inducir la muerte celular programada de otras células. Las células T citotóxicas patrullan regularmente todas las células del cuerpo para mantener la homeostasis del organismo. Cuando encuentran signos de enfermedad, causados, por ejemplo, por la presencia de virus o bacterias intracelulares o una célula tumoral transformada, inician procesos para destruir la célula potencialmente dañina. ^{[ 1 ]} Todas las células nucleadas del cuerpo (junto con las plaquetas ) muestran el complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (moléculas MHC-I). Los antígenos generados endógenamente dentro de estas células se unen a las moléculas MHC-I y se presentan en la superficie celular. Esta vía de presentación de antígenos permite al sistema inmunitario detectar células transformadas o infectadas que muestran péptidos de proteínas propias modificadas (mutadas) o extrañas. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

En el proceso de presentación, estas proteínas se degradan principalmente en pequeños péptidos por proteasas citosólicas en el proteasoma , pero también existen otras vías proteolíticas citoplasmáticas. Luego, los péptidos se distribuyen al retículo endoplasmático (RE) a través de la acción de las proteínas de choque térmico y el transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP), que transloca los péptidos citosólicos al lumen del RE en un mecanismo de transporte dependiente de ATP. Hay varias chaperonas del RE involucradas en el ensamblaje de MHC-I, como calnexina , calreticulina , Erp57, proteína disulfuro isomerasa (PDI) ^{[ 7 ]} y tapasina . Específicamente, el complejo de TAP, tapasina, MHS Clase 1, ERp57 y calreticulina se llama complejo de carga de péptidos (PLC). ^{[ 8 ]} Los péptidos se cargan en el surco de unión de péptidos del MHC-I entre dos hélices alfa en la parte inferior de los dominios α1 y α2 de la molécula MHC de clase I. Después de liberarse de la tapasina, los complejos péptido-MHC-I (pMHC-I) salen del RE y son transportados a la superficie celular por vesículas exocíticas. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Las células T antivirales vírgenes ( CD8+ ) no pueden eliminar directamente las células transformadas o infectadas. Deben ser activadas por los complejos pMHC-I de las células presentadoras de antígeno (APC). Aquí, el antígeno puede ser presentado directamente (como se describió anteriormente) o indirectamente ( presentación cruzada ) desde células infectadas por virus y no infectadas. ^{[ 11 ]} Después de la interacción entre pMHC-I y TCR, en presencia de señales coestimuladoras y/o citocinas, las células T se activan, migran a los tejidos periféricos y matan las células diana (células infectadas o dañadas) induciendo citotoxicidad .

La presentación cruzada es un caso especial en el que las moléculas MHC-I pueden presentar antígenos extracelulares, que normalmente solo presentan las moléculas MHC-II. Esta capacidad se observa en varias células presentadoras de antígenos (CPA), principalmente en las células dendríticas plasmocitoides de los tejidos que estimulan directamente a las células T CD8+. Este proceso es esencial cuando las CPA no están directamente infectadas, ya que desencadena respuestas inmunitarias antivirales y antitumorales locales de inmediato, sin necesidad de que las CPA se desplacen a los ganglios linfáticos locales. ^{[ 6 ]}

Los antígenos del espacio extracelular y, a veces, también los endógenos ^{[ 12 ]} , se encapsulan en vesículas endocíticas y se presentan en la superficie celular mediante moléculas MHC-II a las células T colaboradoras que expresan CD4 . Solo las APC, como las células dendríticas , las células B o los macrófagos, expresan moléculas MHC-II en su superficie en cantidades sustanciales, por lo que la expresión de moléculas MHC-II es más específica de la célula que la de MHC-I.

Las APC suelen internalizar antígenos exógenos por endocitosis , pero también por pinocitosis , macroautofagia , microautofagia endosomal o autofagia mediada por chaperonas . ^{[ 12 ]} En el primer caso, tras la internalización, los antígenos se encierran en vesículas llamadas endosomas . Hay tres compartimentos implicados en esta vía de presentación de antígenos: endosomas tempranos, endosomas tardíos o endolisosomas, y lisosomas , donde los antígenos son hidrolizados por enzimas asociadas a los lisosomas (hidrolasas dependientes de ácido, glucosidasas, proteasas, lipasas). Este proceso se ve favorecido por la reducción gradual del pH. Las principales proteasas en los endosomas son las catepsinas y el resultado es la degradación de los antígenos en oligopéptidos.

Las moléculas MHC-II se transportan desde el RE al compartimento de carga de MHC de clase II junto con la cadena invariante proteica (Ii, CD74). Una molécula MHC-II no clásica ( HLA-DO y HLA-DM ) cataliza el intercambio de parte de CD74 ( péptido CLIP ) con el antígeno peptídico. Los complejos péptido-MHC-II (pMHC-II) se transportan a la membrana plasmática y el antígeno procesado se presenta a las células T colaboradoras en los ganglios linfáticos. ^{[ 9 ]}

Las APC experimentan un proceso de maduración mientras migran, mediante señales quimiotácticas , a los tejidos linfoides, donde pierden la capacidad fagocítica y desarrollan una mayor capacidad para comunicarse con las células T mediante la presentación de antígenos. ^{[ 13 ]} Al igual que en las células T citotóxicas CD8+, las APC necesitan pMHC-II y señales coestimuladoras adicionales para activar completamente las células T cooperadoras vírgenes.

En las células epiteliales tímicas medulares (mTEC) existe una vía alternativa de procesamiento y presentación de antígenos endógenos a través de moléculas MHC-II mediante el proceso de autofagia . Este proceso es importante para la tolerancia central de las células T, en particular para la selección negativa de clones autorreactivos. La expresión génica aleatoria de todo el genoma se logra mediante la acción de AIRE y la autodigestión de las moléculas expresadas, presentadas tanto en moléculas MHC-I como MHC-II.

Los receptores de células B en la superficie de las células B se unen a antígenos intactos, nativos y no digeridos de naturaleza estructural, en lugar de a una secuencia lineal de un péptido que ha sido digerido en pequeños fragmentos y presentado por moléculas del MHC. Grandes complejos de antígeno intacto son presentados a las células B en los ganglios linfáticos por las células dendríticas foliculares en forma de inmunocomplejos . Por lo tanto, algunas APC que expresan niveles comparativamente más bajos de enzimas lisosomales tienen menos probabilidades de digerir el antígeno que han capturado antes de presentarlo a las células B. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

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• ImmPort: resúmenes genéticos, ontologías, vías metabólicas, interacciones proteína-proteína y más información sobre genes implicados en el procesamiento y la presentación de antígenos.
• antígeno+presentación en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.