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Antitrombina

La antitrombina (AT) es una pequeña glicoproteína que inactiva varias enzimas del sistema de coagulación . Es una proteína de 464 aminoácidos producida por el hígado . Contiene ...

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La antitrombina (AT) es una pequeña glicoproteína que inactiva varias enzimas del sistema de coagulación . Es una proteína de 464 aminoácidos producida por el hígado . Contiene tres enlaces disulfuro y un total de cuatro posibles sitios de glicosilación . La α-antitrombina es la forma predominante de antitrombina que se encuentra en el plasma sanguíneo y tiene un oligosacárido que ocupa cada uno de sus cuatro sitios de glicosilación. Un único sitio de glicosilación permanece consistentemente desocupado en la forma minoritaria de antitrombina, la β-antitrombina. [ 5 ] Su actividad aumenta considerablemente con el fármaco anticoagulante heparina , que potencia la unión de la antitrombina al factor IIa (trombina) y al factor Xa . [ 6 ]

Estructura

La antitrombina también se denomina antitrombina III (AT III). Las denominaciones de antitrombina I a antitrombina IV tienen su origen en los primeros estudios realizados en la década de 1950 por Seegers, Johnson y Fell. [ 7 ]

La antitrombina I (AT I) se refiere a la unión de la trombina a la fibrina , después de que la trombina haya activado el fibrinógeno , en un sitio de unión no catalítico de la trombina. La antitrombina II (AT II) se refiere a un cofactor en el plasma, que junto con la heparina interfiere con la interacción de la trombina y el fibrinógeno . La antitrombina III (AT III) se refiere a una sustancia en el plasma que inactiva la trombina. La antitrombina IV (AT IV) se refiere a una antitrombina que se activa durante y poco después de la coagulación sanguínea . [ 8 ] Solo la AT III y posiblemente la AT I tienen importancia médica. La AT III generalmente se denomina simplemente "antitrombina" y es la antitrombina III la que se analiza en este artículo.

Figura 1. Se muestra la ubicación de los cuatro posibles sitios de glicosilación dentro de la estructura terciaria de un monómero de antitrombina , según elarchivo 2ANT del banco de datos de proteínas . En esta estructura, solo la Asn 155 está glicosilada mediante la adición de un único residuo de N -acetilglucosamina .

La antitrombina tiene una vida media en el plasma sanguíneo de aproximadamente 3 días. [ 9 ] La concentración normal de antitrombina en el plasma sanguíneo humano es alta, aproximadamente 0,12  mg/ml, lo que equivale a una concentración molar de 2,3 μM. [ 10 ] La antitrombina se ha aislado del plasma de un gran número de especies además de los humanos. [ 11 ] Como se deduce de la secuenciación de proteínas y ADNc , las antitrombinas de vaca, oveja, conejo y ratón tienen todas 433 aminoácidos de longitud, que es un aminoácido más que la antitrombina humana. Se cree que el aminoácido adicional se encuentra en la posición 6. Las antitrombinas de vaca, oveja, conejo, ratón y humanos comparten entre el 84 y el 89 % de identidad de secuencia de aminoácidos. [ 12 ] Seis de los aminoácidos forman tres enlaces disulfuro intramoleculares : Cys 8-Cys128, Cys21-Cys95 y Cys248-Cys430. Todos ellos tienen cuatro posibles sitios de N-glicosilación . Estos se encuentran en los aminoácidos asparagina (Asn) números 96, 135, 155 y 192 en humanos y en números de aminoácidos similares en otras especies. Todos estos sitios están ocupados por cadenas laterales de oligosacáridos unidas covalentemente en la forma predominante de antitrombina humana, la α-antitrombina, lo que resulta en un peso molecular para esta forma de antitrombina de 58.200. [ 5 ] El posible sitio de glicosilación en la asparagina 135 no está ocupado en una forma minoritaria (alrededor del 10%) de antitrombina, la β-antitrombina (véase la Figura 1 ). [ 13 ]

Se han producido antitrombinas recombinantes con propiedades similares a las de la antitrombina humana normal utilizando células de insectos infectadas con baculovirus y líneas celulares de mamíferos cultivadas en cultivo celular . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Estas antitrombinas recombinantes generalmente tienen patrones de glicosilación diferentes a los de la antitrombina normal y se utilizan típicamente en estudios estructurales de antitrombina. Por esta razón, muchas de las estructuras de antitrombina almacenadas en el banco de datos de proteínas y presentadas en este artículo muestran patrones de glicosilación variables.

La antitrombina comienza en su estado nativo, que posee una energía libre mayor que el estado latente, al cual se degrada en promedio después de 3 días. El estado latente tiene la misma forma que el estado activado, es decir, cuando inhibe la trombina.

Función

Figura 2. El enlace reactivo arg 393 – ser 394 se encuentra en un bucle expuesto en la superficie de la molécula. Este bucle se denomina bucle del sitio reactivo (RSL) o bucle del centro reactivo (RCL).
Figura 3. Se muestra la secuencia de aminoácidos del bucle del sitio reactivo de la antitrombina humana. [ 18 ] El bucle del sitio reactivo comprende los aminoácidos 377 a 400 (números mostrados debajo de la secuencia anterior) o los aminoácidos P1 a P17 y P1' a P7' según la convención de Schechter y Berger (número mostrado encima de la secuencia anterior). [ 19 ] El enlace reactivo está indicado por una flecha.

La antitrombina es una serpin (inhibidor de la serina proteasa) y, por lo tanto, su estructura es similar a la de la mayoría de los demás inhibidores de la proteasa plasmática , como la alfa 1-antiquimotripsina , la alfa 2-antiplasmina y el cofactor II de la heparina .

Las proteasas diana fisiológicas de la antitrombina son las de la vía de activación por contacto (anteriormente conocida como vía intrínseca), a saber, las formas activadas del Factor X (Xa), Factor IX (IXa), Factor XI (XIa), Factor XII (XIIa) y, en mayor medida, Factor II (trombina) (IIa), y también la forma activada del Factor VII (VIIa) de la vía del factor tisular (anteriormente conocida como vía extrínseca). [ 20 ] El inhibidor también inactiva la calicreína y la plasmina , también implicadas en la coagulación sanguínea. Sin embargo, inactiva otras serina proteasas que no participan en la coagulación, como la tripsina y la subunidad C1s de la enzima C1 implicada en la vía clásica del complemento . [ 12 ] [ 21 ]

La inactivación de la proteasa se produce como consecuencia de su atrapamiento en un complejo equimolar con la antitrombina, en el que el sitio activo de la enzima proteasa resulta inaccesible para su sustrato habitual . [ 12 ] La formación de un complejo antitrombina-proteasa implica una interacción entre la proteasa y un enlace peptídico reactivo específico dentro de la antitrombina. En la antitrombina humana, este enlace se encuentra entre la arginina (arg) 393 y la serina (ser) 394 (véanse las figuras 2 y 3 ). [ 12 ]

Se cree que las enzimas proteasas quedan atrapadas en complejos antitrombina-proteasa inactivos como consecuencia de su ataque al enlace reactivo. Si bien el ataque a un enlace similar dentro del sustrato proteasa normal produce una rápida escisión proteolítica del sustrato, iniciar un ataque al enlace reactivo de la antitrombina provoca que esta se active y atrape la enzima en una etapa intermedia del proceso proteolítico. Con el tiempo, la trombina es capaz de escindir el enlace reactivo dentro de la antitrombina y el complejo antitrombina-trombina inactivo se disocia; sin embargo, el tiempo que tarda en ocurrir esto puede ser superior a 3 días. [ 22 ] No obstante, los enlaces P3-P4 y P1'-P2' pueden ser escindidos rápidamente por la elastasa de neutrófilos y la enzima bacteriana termolisina , respectivamente, lo que da como resultado antitrombinas inactivas que ya no pueden inhibir la actividad de la trombina. [ 23 ]

La tasa de inhibición de la actividad de la proteasa por la antitrombina se ve muy potenciada por su unión adicional a la heparina , al igual que su inactivación por la elastasa de neutrófilos . [ 23 ]

Antitrombina y heparina

La antitrombina inactiva sus enzimas diana fisiológicas, la trombina, el factor Xa y el factor IXa, con constantes de velocidad de 7–11 × 10 3 , 2,5 × 10 3 M −1 s −1 y 1 × 10 M −1 s −1 respectivamente. [ 5 ] [ 24 ] La velocidad de inactivación de la antitrombina por la trombina aumenta a 1,5 - 4 × 10 7 M −1 s −1 en presencia de heparina, es decir, la reacción se acelera 2000-4000 veces. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] La inhibición del factor Xa se acelera solo entre 500 y 1000 veces en presencia de heparina y la constante de velocidad máxima es 10 veces menor que la de la inhibición de la trombina. [ 25 ] [ 28 ] El aumento de la velocidad de la inhibición del factor IXa por antitrombina muestra un aumento aproximado de 1 millón de veces en presencia de heparina y niveles fisiológicos de calcio . [ 24 ]

La AT-III se une a una secuencia de sulfatación de pentasacárido específica contenida dentro del polímero de heparina.

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Tras unirse a esta secuencia de pentasacáridos, la heparina aumenta la inhibición de la actividad de la proteasa como resultado de dos mecanismos distintos. [ 29 ] En un mecanismo, la estimulación de la inhibición de los factores IXa y Xa por la heparina depende de un cambio conformacional dentro de la antitrombina que involucra el bucle del sitio reactivo y, por lo tanto, es alostérico . [ 30 ] En otro mecanismo, la estimulación de la inhibición de la trombina depende de la formación de un complejo ternario entre AT-III, trombina y heparina. [ 30 ]

Activación alostérica

Figura 4. Dos estructuras cristalinas de antitrombina. El modelo A se obtuvo delarchivo pdb 2ANT y el modelo B del archivo pdb 1AZX . El modelo B está complejizado con un pentasacárido, mientras que el modelo A no lo está.

La mayor inhibición de los factores IXa y Xa requiere la secuencia mínima de pentasacáridos de heparina. Los cambios conformacionales que ocurren dentro de la antitrombina en respuesta a la unión del pentasacárido están bien documentados. [ 18 ] [ 31 ] [ 32 ]

En ausencia de heparina, los aminoácidos P14 y P15 (véase la figura 3 ) del bucle del sitio reactivo se encuentran incrustados en el cuerpo principal de la proteína (específicamente en la parte superior de la lámina beta A). Esta característica es común a otras serpinas como el cofactor II de la heparina , la alfa 1-antiquimotripsina y MENT .

El cambio conformacional más relevante para la inhibición de los factores IXa y Xa involucra los aminoácidos P14 y P15 dentro de la región N-terminal del bucle del sitio reactivo (rodeado con un círculo en el modelo B de la Figura 4 ). Esta región se ha denominado región bisagra. El cambio conformacional dentro de la región bisagra en respuesta a la unión de heparina resulta en la expulsión de P14 y P15 del cuerpo principal de la proteína, y se ha demostrado que al prevenir este cambio conformacional, no se produce una mayor inhibición de los factores IXa y Xa. [ 30 ] Se cree que la mayor flexibilidad que se le da al bucle del sitio reactivo como resultado del cambio conformacional de la región bisagra es un factor clave que influye en el aumento de la inhibición de los factores IXa y Xa. Se ha calculado que, en ausencia del pentasacárido, solo una de cada 400 moléculas de antitrombina (0,25 %) se encuentra en una conformación activa con los aminoácidos P14 y P15 expulsados. [ 30 ]

Activación no alostérica

Figura 5. Estructura de un complejo ternario antitrombina-trombina-heparina tomada de pdb 1TB6 .

La mayor inhibición de la trombina requiere el pentasacárido de heparina mínimo más al menos 13 unidades monoméricas adicionales. [ 33 ] Se cree que esto se debe a que la antitrombina y la trombina deben unirse a la misma cadena de heparina adyacente entre sí. Esto se puede observar en la serie de modelos que se muestran en la Figura 5 .

En las estructuras mostradas en la Figura 5, la porción C-terminal (lado P') del bucle del sitio reactivo se encuentra en una conformación extendida en comparación con otras estructuras de antitrombina no activadas o activadas con heparina. [ 34 ] La región P' de la antitrombina es inusualmente larga en relación con la región P' de otras serpinas y, en las estructuras de antitrombina no activadas o activadas con heparina, forma un giro β fuertemente unido por enlaces de hidrógeno . El alargamiento de P' se produce mediante la ruptura de todos los enlaces de hidrógeno involucrados en el giro β . [ 34 ]

La región de bisagra de la antitrombina en el complejo de la Figura 5 no pudo modelarse debido a su flexibilidad conformacional, y los aminoácidos P9-P14 no se observan en esta estructura. Esta flexibilidad conformacional indica que puede existir un equilibrio dentro del complejo entre una conformación de antitrombina con el bucle del sitio reactivo P14-P15 insertado y una conformación con el bucle del sitio reactivo P14-P15 expulsado. Como apoyo a esto, el análisis del posicionamiento de la glicina P15 en el complejo de la Figura 5 (etiquetada en el modelo B) muestra que está insertada en la lámina beta A (véase el modelo C). [ 34 ]

Efecto de la glicosilación sobre la actividad

La α-antitrombina y la β-antitrombina difieren en su afinidad por la heparina. [ 35 ] La diferencia en la constante de disociación entre ambas es de tres veces para el pentasacárido mostrado en la Figura 3 y mayor de diez veces para la heparina de longitud completa, siendo la β-antitrombina la que presenta mayor afinidad. [ 36 ] Se cree que la mayor afinidad de la β-antitrombina se debe a la mayor velocidad a la que se producen cambios conformacionales subsiguientes dentro de la proteína tras la unión inicial a la heparina. En el caso de la α-antitrombina, se cree que la glicosilación adicional en Asn-135 no interfiere con la unión inicial a la heparina, sino que inhibe cualquier cambio conformacional resultante. [ 35 ]

Aunque su concentración es de tan solo el 5-10% de la de la α-antitrombina, debido a su mayor afinidad por la heparina, se cree que la β-antitrombina es más importante que la α-antitrombina en el control de los eventos trombogénicos resultantes de una lesión tisular. De hecho, la inhibición de la trombina tras una lesión aórtica se ha atribuido exclusivamente a la β-antitrombina. [ 37 ]

Deficiencias

La evidencia del importante papel que desempeña la antitrombina en la regulación de la coagulación sanguínea normal se demuestra por la correlación entre las deficiencias de antitrombina hereditarias o adquiridas y un mayor riesgo de que cualquier individuo afectado desarrolle una enfermedad trombótica. [ 38 ] La deficiencia de antitrombina generalmente se manifiesta cuando un paciente sufre trombosis venosa recurrente y embolia pulmonar .

Deficiencia adquirida de antitrombina

La deficiencia adquirida de antitrombina se produce como resultado de tres mecanismos distintos. El primero es el aumento de la excreción, que puede ocurrir en la insuficiencia renal asociada al síndrome nefrótico con proteinuria . El segundo se debe a la disminución de la producción, como se observa en la insuficiencia hepática , la cirrosis o un hígado inmaduro secundario a un parto prematuro . El tercer mecanismo se debe al consumo acelerado, que es más pronunciado como consecuencia de un traumatismo grave, pero también puede observarse en menor medida como resultado de intervenciones como cirugía mayor o derivación cardiopulmonar . [ 39 ]

Deficiencia hereditaria de antitrombina

La incidencia de deficiencia hereditaria de antitrombina se ha estimado entre 1:2000 y 1:5000 en la población normal, describiéndose la primera familia afectada por esta deficiencia en 1965. [ 40 ] [ 41 ] Posteriormente, se propuso clasificar la deficiencia hereditaria de antitrombina como tipo I o tipo II, basándose en análisis funcionales e inmunoquímicos de la antitrombina. [ 42 ] Mantener un nivel adecuado de actividad de antitrombina, al menos el 70% del nivel funcional normal, es esencial para asegurar la inhibición efectiva de las proteasas de la coagulación sanguínea. [ 43 ] Típicamente, como resultado de la deficiencia de antitrombina tipo I o tipo II, los niveles funcionales de antitrombina se reducen a menos del 50% de lo normal. [ 44 ]

deficiencia de antitrombina tipo I

La deficiencia de antitrombina tipo I se caracteriza por una disminución tanto de la actividad como de la concentración de antitrombina en la sangre de los individuos afectados. La deficiencia tipo I se dividió originalmente en dos subgrupos, Ia e Ib, según la afinidad por la heparina. La antitrombina de los individuos del subgrupo Ia mostró una afinidad normal por la heparina, mientras que la de los individuos del subgrupo Ib mostró una afinidad reducida. [ 45 ] Un análisis funcional posterior de un grupo de casos 1b reveló que no solo presentaban una afinidad reducida por la heparina, sino también múltiples anomalías o "pleiotrópicas" que afectaban al sitio reactivo, al sitio de unión de la heparina y a la concentración sanguínea de antitrombina. En un sistema de clasificación revisado, adoptado por el Comité Científico y de Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, los casos tipo Ib se denominan ahora EP tipo II, efecto pleiotrópico. [ 46 ]

La mayoría de los casos de deficiencia de tipo I se deben a mutaciones puntuales , deleciones o inserciones menores dentro del gen de la antitrombina. Estas mutaciones genéticas dan lugar a la deficiencia de tipo I a través de diversos mecanismos:

  • Las mutaciones pueden producir antitrombinas inestables que pueden no exportarse correctamente a la sangre una vez completada la biosíntesis o permanecer en la sangre durante un período de tiempo más corto, por ejemplo, la deleción de 6 pares de bases en los codones 106-108. [ 47 ]
  • Las mutaciones pueden afectar al procesamiento del ARNm del gen de la antitrombina.
  • Las inserciones o deleciones menores pueden provocar mutaciones con cambio del marco de lectura y la terminación prematura del gen de la antitrombina.
  • Las mutaciones puntuales también pueden dar lugar a la generación prematura de un codón de terminación o de parada ; por ejemplo, la mutación del codón 129, CGA → TGA ( UGA después de la transcripción), reemplaza un codón normal para arginina con un codón de terminación. [ 48 ]

deficiencia de antitrombina tipo II

La deficiencia de antitrombina tipo II se caracteriza por niveles normales de antitrombina, pero con una actividad reducida de esta en la sangre de los individuos afectados. Originalmente se propuso subdividir la deficiencia tipo II en tres subgrupos (IIa, IIb y IIc) según la actividad funcional de la antitrombina que se encuentre reducida o conservada. [ 45 ]

  • Subgrupo IIa: Disminución de la inactivación de la trombina, disminución de la inactivación del factor Xa y disminución de la afinidad por la heparina.
  • Subgrupo IIb: Disminución de la inactivación de la trombina y afinidad normal por la heparina.
  • Subgrupo IIc: inactivación normal de la trombina, inactivación normal del factor Xa y afinidad reducida por la heparina.

En el sistema de clasificación revisado, adoptado nuevamente por el Comité Científico y de Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, la deficiencia de antitrombina tipo II permanece subdividida en tres subgrupos: la ya mencionada EP tipo II, junto con la RS tipo II, donde las mutaciones afectan el sitio reactivo y la HBS tipo II, donde las mutaciones afectan el sitio de unión de la antitrombina a la heparina. [ 46 ] Para los fines de una base de datos de mutaciones de antitrombina compilada por miembros del Subcomité de Inhibidores de la Coagulación Plasmática del Comité Científico y de Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, los casos de tipo IIa ahora se clasifican como EP tipo II, los casos de tipo IIb como RS tipo II y los casos de tipo IIc como HBS tipo II. [ 49 ]

Topónimos

Actualmente, es relativamente fácil caracterizar una mutación genética específica de la antitrombina. Sin embargo, antes del uso de técnicas modernas de caracterización, los investigadores nombraban las mutaciones según la ciudad o pueblo donde residía la persona que padecía la deficiencia; es decir, la mutación de la antitrombina se denominaba topónimo . [ 50 ] La caracterización mutacional moderna ha demostrado que muchos topónimos individuales de antitrombina son en realidad el resultado de la misma mutación genética; por ejemplo, la antitrombina-Toyama es equivalente a la antitrombina-Kumamoto, -Amien, -Tours, -París-1, -París-2, -Alger, -Padua-2 y -Barcelona. [ 49 ]

Usos médicos

La antitrombina se utiliza como una proteína terapéutica que puede purificarse a partir de plasma humano [ 51 ] o producirse de forma recombinante (por ejemplo, Atryn, que se produce en la leche de cabras genéticamente modificadas [ 52 ] [ 53 ] ).

Está aprobado por la FDA como anticoagulante para la prevención de coágulos antes, durante o después de la cirugía o el parto en pacientes con deficiencia hereditaria de antitrombina. [ 51 ] [ 53 ]

Se ha estudiado en la sepsis para reducir la coagulación intravascular difusa y otros resultados adversos. No se ha encontrado que confiera ningún beneficio en pacientes críticos con sepsis. [ 54 ]

Antitrombina escindida y latente

Figura 6. Antitrombina latente

La escisión en el sitio reactivo produce el atrapamiento de la proteasa de la trombina, con el movimiento del bucle del sitio reactivo escindido junto con la proteasa unida, de modo que el bucle forma una sexta hebra adicional en el medio de la lámina beta A. Este movimiento del bucle del sitio reactivo también puede inducirse sin escisión, y la estructura cristalográfica resultante es idéntica a la de la conformación fisiológicamente latente del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). [ 55 ] Por esta razón, la conformación de la antitrombina en la que el bucle del sitio reactivo se incorpora sin escindir al cuerpo principal de la proteína se denomina antitrombina latente. A diferencia del PAI-1, la transición de la antitrombina de una conformación normal o nativa a una conformación latente es irreversible.

La antitrombina nativa puede convertirse en antitrombina latente (L-antitrombina) mediante calentamiento solo o calentamiento en presencia de citrato . [ 56 ] [ 57 ] Sin embargo, sin calentamiento extremo y a 37  °C (temperatura corporal), el 10 % de toda la antitrombina que circula en la sangre se convierte en L-antitrombina durante un período de 24 horas. [ 58 ] [ 59 ] La estructura de la L-antitrombina se muestra en la Figura 6 .

La estructura tridimensional de la antitrombina nativa se determinó por primera vez en 1994. [ 31 ] [ 32 ] Inesperadamente, la proteína cristalizó como un heterodímero compuesto por una molécula de antitrombina nativa y una molécula de antitrombina latente. La antitrombina latente, al formarse, se une inmediatamente a una molécula de antitrombina nativa para formar el heterodímero, y no es hasta que la concentración de antitrombina latente supera el 50 % de la antitrombina total que puede detectarse analíticamente. [ 59 ] La forma latente de la antitrombina no solo es inactiva frente a sus proteasas de coagulación diana, sino que su dimerización con una molécula de antitrombina nativa activa también produce la inactivación de las moléculas nativas. El impacto fisiológico de la pérdida de actividad de la antitrombina, ya sea por la formación de antitrombina latente o por la posterior formación de dímeros, se ve exacerbado por la preferencia de que se produzca la dimerización entre la β-antitrombina activada por heparina y la antitrombina latente en lugar de la α-antitrombina. [ 59 ]

También se ha aislado una forma de antitrombina que es un intermediario en la conversión entre las formas nativa y latente de antitrombina y que se ha denominado antitrombina prelatente . [ 60 ]

antitrombina antiangiogénica

La angiogénesis es un proceso fisiológico que implica el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. En condiciones fisiológicas normales, la angiogénesis está estrictamente regulada y controlada por un equilibrio entre estimuladores e inhibidores angiogénicos . El crecimiento tumoral depende de la angiogénesis y, durante el desarrollo tumoral, se requiere una producción sostenida de factores estimuladores angiogénicos junto con una reducción en la cantidad de factores inhibidores angiogénicos que producen las células tumorales. [ 61 ] La forma escindida y latente de la antitrombina inhibe potentemente la angiogénesis y el crecimiento tumoral en modelos animales. [ 62 ] Se ha demostrado que la forma prelatente de la antitrombina inhibe la angiogénesis in vitro , pero hasta la fecha no se ha probado en modelos animales experimentales.

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Panzer-Heinig, Sabine (2009). Antitrombina (III): establecimiento de valores de referencia pediátricos, relevancia para la CID 1992 versus 2007 (Tesis). Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin.