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Antitrombina

La antitrombina (AT) es una pequeña glicoproteína que inactiva varias enzimas del sistema de coagulación . Es una proteína de 464 aminoácidos producida por el hígado . Contiene ...

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La antitrombina (AT) es una pequeña glicoproteína que inactiva varias enzimas del sistema de coagulación . Es una proteína de 464 aminoácidos producida por el hígado . Contiene tres enlaces disulfuro y un total de cuatro posibles sitios de glicosilación . La α-antitrombina es la forma dominante de antitrombina que se encuentra en el plasma sanguíneo y tiene un oligosacárido que ocupa cada uno de sus cuatro sitios de glicosilación. Un solo sitio de glicosilación permanece constantemente desocupado en la forma menor de antitrombina, la β-antitrombina. [5] Su actividad aumenta muchas veces por el fármaco anticoagulante heparina , que mejora la unión de la antitrombina al factor IIa (trombina) y al factor Xa . [6]

Estructura

La antitrombina también se denomina antitrombina III (AT III). Las denominaciones antitrombina I a antitrombina IV tienen su origen en los primeros estudios realizados en la década de 1950 por Seegers, Johnson y Fell. [7]

La antitrombina I (AT I) se refiere a la unión de la trombina a la fibrina , después de que la trombina ha activado el fibrinógeno , en un sitio de unión no catalítico de la trombina. La antitrombina II (AT II) se refiere a un cofactor en el plasma, que junto con la heparina interfiere con la interacción de la trombina y el fibrinógeno . La antitrombina III (AT III) se refiere a una sustancia en el plasma que inactiva la trombina. La antitrombina IV (AT IV) se refiere a una antitrombina que se activa durante y poco después de la coagulación sanguínea . [8] Solo la AT III y posiblemente la AT I son médicamente significativas. La AT III generalmente se conoce únicamente como "antitrombina" y es la antitrombina III la que se analiza en este artículo.

Figura 1. Se muestra la ubicación de los cuatro sitios de glicosilación potenciales dentro de la estructura terciaria de un monómero de antitrombina , tal como se tomó del archivo 2ANT del banco de datos de proteínas . En esta estructura, solo la Asn 155 está glicosilada mediante la adición de un soloresiduo de N -acetilglucosamina .

La antitrombina tiene una vida media en el plasma sanguíneo de alrededor de 3 días. [9] La concentración normal de antitrombina en el plasma sanguíneo humano es alta, aproximadamente 0,12 mg/ml, lo que equivale a una concentración molar de 2,3 μM. [10] La antitrombina se ha aislado del plasma de una gran cantidad de especies además de los humanos. [11] Como se deduce de la secuenciación de proteínas y ADNc , las antitrombinas de vaca, oveja, conejo y ratón tienen 433 aminoácidos de longitud, que es un aminoácido más largo que la antitrombina humana. Se cree que el aminoácido adicional se encuentra en la posición de aminoácido 6. Las antitrombinas de vaca, oveja, conejo, ratón y humanos comparten entre el 84 y el 89% de identidad de secuencia de aminoácidos. [12] Seis de los aminoácidos forman tres enlaces disulfuro intramoleculares , Cys 8-Cys128, Cys21-Cys95 y Cys248-Cys430. Todos ellos tienen cuatro sitios potenciales de N-glicosilación . Estos se encuentran en los aminoácidos 96, 135, 155 y 192 de la asparagina (Asn) en los seres humanos y en números de aminoácidos similares en otras especies. Todos estos sitios están ocupados por cadenas laterales de oligosacáridos unidas covalentemente en la forma predominante de la antitrombina humana, la α-antitrombina, lo que da como resultado un peso molecular para esta forma de antitrombina de 58.200. [5] El sitio potencial de glicosilación en la asparagina 135 no está ocupado en una forma menor (alrededor del 10 %) de la antitrombina, la β-antitrombina (véase la Figura 1 ). [13]

Se han producido antitrombinas recombinantes con propiedades similares a las de la antitrombina humana normal utilizando células de insectos infectadas con baculovirus y líneas celulares de mamíferos cultivadas en cultivos celulares . [14] [15] [16] [17] Estas antitrombinas recombinantes generalmente tienen patrones de glicosilación diferentes a la antitrombina normal y se utilizan típicamente en estudios estructurales de la antitrombina. Por esta razón, muchas de las estructuras de antitrombina almacenadas en el banco de datos de proteínas y presentadas en este artículo muestran patrones de glicosilación variables.

La antitrombina comienza en su estado nativo, que tiene una energía libre mayor que el estado latente, al que se desintegra en promedio después de 3 días. El estado latente tiene la misma forma que el estado activado, es decir, cuando inhibe a la trombina. Como tal, es un ejemplo clásico de la utilidad del control cinético frente al termodinámico del plegamiento de proteínas.

Función

Figura 2. El enlace reactivo arg 393 - ser 394 se encuentra en un bucle expuesto en la superficie de la molécula. Este bucle se denomina bucle del sitio reactivo (RSL) o bucle del centro reactivo (RCL).
Figura 3. Se muestra la secuencia de aminoácidos del bucle del sitio reactivo de la antitrombina humana. [18] El bucle del sitio reactivo comprende los números de secuencia de aminoácidos 377 a 400 (números que se muestran debajo de la secuencia anterior) o los aminoácidos P1 a P17 y P1' a P7' utilizando la convención de Schechter y Berger (número que se muestra encima de la secuencia anterior). [19] El enlace reactivo se indica mediante una flecha.

La antitrombina es una serpina (inhibidor de la serina proteasa) y, por lo tanto, su estructura es similar a la de la mayoría de los demás inhibidores de la proteasa plasmática , como la alfa 1-antiquimotripsina , la alfa 2-antiplasmina y el cofactor II de heparina .

Las proteasas diana fisiológicas de la antitrombina son las de la vía de activación por contacto (antes conocida como vía intrínseca), es decir, las formas activadas del factor X (Xa), factor IX (IXa), factor XI (XIa), factor XII (XIIa) y, en mayor medida, factor II (trombina) (IIa), y también la forma activada del factor VII (VIIa) de la vía del factor tisular (antes conocida como vía extrínseca). [20] El inhibidor también inactiva la calicreína y la plasmina [ cita requerida ] , también implicadas en la coagulación sanguínea. Sin embargo, inactiva otras serina proteasas que no están implicadas en la coagulación, como la tripsina y la subunidad C1s de la enzima C1 implicada en la vía clásica del complemento . [12] [21]

La inactivación de la proteasa se produce como consecuencia de atrapar la proteasa en un complejo equimolar con la antitrombina en el que el sitio activo de la enzima proteasa es inaccesible a su sustrato habitual . [12] La formación de un complejo antitrombina-proteasa implica una interacción entre la proteasa y un enlace peptídico reactivo específico dentro de la antitrombina. En la antitrombina humana, este enlace es entre la arginina (arg) 393 y la serina (ser) 394 (ver Figura 2 y Figura 3 ). [12]

Se cree que las enzimas proteasas quedan atrapadas en complejos antitrombina-proteasa inactivos como consecuencia de su ataque al enlace reactivo. Aunque atacar un enlace similar dentro del sustrato de proteasa normal da como resultado una rápida escisión proteolítica del sustrato, iniciar un ataque al enlace reactivo de la antitrombina hace que la antitrombina se active y atrape la enzima en una etapa intermedia del proceso proteolítico. Con el tiempo, la trombina puede escindir el enlace reactivo dentro de la antitrombina y un complejo antitrombina-trombina inactivo se disociará, sin embargo, el tiempo que tarda en ocurrir esto puede ser mayor a 3 días. [22] Sin embargo, los enlaces P3-P4 y P1'-P2' pueden ser escindidos rápidamente por la elastasa de neutrófilos y la enzima bacteriana termolisina , respectivamente, lo que da como resultado antitrombinas inactivas que ya no pueden inhibir la actividad de la trombina. [23]

La tasa de inhibición de la actividad de la proteasa por parte de la antitrombina aumenta considerablemente mediante su unión adicional a la heparina , al igual que su inactivación por la elastasa de los neutrófilos . [23]

Antitrombina y heparina

La antitrombina inactiva sus enzimas diana fisiológicas, la trombina, el factor Xa y el factor IXa con constantes de velocidad de 7-11 x 10 3 , 2,5 x 10 3 M −1 s −1 y 1 x 10 M −1 s −1 respectivamente. [5] [24] La velocidad de inactivación de antitrombina-trombina aumenta a 1,5 - 4 x 10 7 M −1 s −1 en presencia de heparina, es decir, la reacción se acelera 2000-4000 veces. [25] [26] [27] [28] La inhibición del factor Xa se acelera solo de 500 a 1000 veces en presencia de heparina y la constante de velocidad máxima es 10 veces menor que la de la inhibición de la trombina. [25] [28] La mejora de la tasa de inhibición del factor IXa por antitrombina muestra una mejora aproximada de 1 millón de veces en presencia de heparina y niveles fisiológicos de calcio . [24]

La AT-III se une a una secuencia de sulfatación de pentasacárido específica contenida dentro del polímero de heparina.

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

Al unirse a esta secuencia de pentasacárido, la inhibición de la actividad de la proteasa aumenta por la heparina como resultado de dos mecanismos distintos. [29] En un mecanismo, la estimulación por heparina de la inhibición del factor IXa y Xa depende de un cambio conformacional dentro de la antitrombina que involucra el bucle del sitio reactivo y, por lo tanto, es alostérico . [30] En otro mecanismo, la estimulación de la inhibición de la trombina depende de la formación de un complejo ternario entre AT-III, trombina y heparina. [30]

Activación alostérica

Figura 4. Dos estructuras cristalinas de la antitrombina. El modelo A se ha obtenido del archivo pdb 2ANT y el modelo B del archivo pdb 1AZX. El modelo B está formado por un complejo con un pentasacárido, mientras que el modelo A no está formado por dicho complejo.

La mayor inhibición del factor IXa y Xa requiere la mínima secuencia de pentasacáridos de heparina. Los cambios conformacionales que ocurren dentro de la antitrombina en respuesta a la unión de pentasacáridos están bien documentados. [18] [31] [32]

En ausencia de heparina, los aminoácidos P14 y P15 (ver Figura 3 ) del bucle del sitio reactivo se encuentran incrustados dentro del cuerpo principal de la proteína (específicamente en la parte superior de la lámina beta A). Esta característica es común con otras serpinas como el cofactor II de la heparina , la alfa 1-antiquimotripsina y la MENT .

El cambio conformacional más relevante para la inhibición del factor IXa y Xa involucra a los aminoácidos P14 y P15 dentro de la región N-terminal del bucle del sitio reactivo (encerrado en un círculo en la Figura 4 modelo B ). Esta región ha sido denominada región bisagra. El cambio conformacional dentro de la región bisagra en respuesta a la unión de la heparina resulta en la expulsión de P14 y P15 del cuerpo principal de la proteína y se ha demostrado que al prevenir este cambio conformacional, no ocurre una mayor inhibición del factor IXa y Xa. [30] Se piensa que la mayor flexibilidad dada al bucle del sitio reactivo como resultado del cambio conformacional de la región bisagra es un factor clave que influye en la mayor inhibición del factor IXa y Xa. Se ha calculado que en ausencia del pentasacárido solo una de cada 400 moléculas de antitrombina (0,25%) está en una conformación activa con los aminoácidos P14 y P15 expulsados. [30]

Activación no alostérica

Figura 5. Estructura de un complejo ternario antitrombina-trombina-heparina tomado de pdb 1TB6.

Para aumentar la inhibición de la trombina se necesita el pentasacárido de heparina mínimo más al menos 13 unidades monoméricas adicionales. [33] Se cree que esto se debe a que la antitrombina y la trombina deben unirse a la misma cadena de heparina adyacente entre sí. Esto se puede ver en la serie de modelos que se muestran en la Figura 5 .

En las estructuras que se muestran en la Figura 5, la porción C-terminal (lado P') del bucle del sitio reactivo tiene una conformación extendida en comparación con otras estructuras de antitrombina no activadas o activadas con heparina. [34] La región P' de la antitrombina es inusualmente larga en relación con la región P' de otras serpinas y en las estructuras de antitrombina no activadas o activadas con heparina forma un giro β fuertemente unido por enlaces de hidrógeno . La elongación P' ocurre a través de la ruptura de todos los enlaces de hidrógeno involucrados en el giro β . [34]

La región bisagra de la antitrombina en el complejo de la Figura 5 no pudo ser modelada debido a su flexibilidad conformacional, y los aminoácidos P9-P14 no se ven en esta estructura. Esta flexibilidad conformacional indica que puede existir un equilibrio dentro del complejo entre una conformación de antitrombina insertada en bucle con el sitio reactivo P14 P15 y una conformación de antitrombina expulsada en bucle con el sitio reactivo P14 P15. En apoyo de esto, el análisis de la posición de P15 Gly en el complejo de la Figura 5 (marcado en el modelo B) muestra que está insertado en la lámina beta A (ver modelo C). [34]

Efecto de la glicosilación sobre la actividad

La α-antitrombina y la β-antitrombina difieren en su afinidad por la heparina. [35] La diferencia en la constante de disociación entre las dos es tres veces mayor para el pentasacárido que se muestra en la Figura 3 y más de diez veces mayor para la heparina de longitud completa, siendo la β-antitrombina la que tiene una mayor afinidad. [36] Se cree que la mayor afinidad de la β-antitrombina se debe a la mayor velocidad a la que se producen cambios conformacionales posteriores dentro de la proteína tras la unión inicial a la heparina. En el caso de la α-antitrombina, no se cree que la glicosilación adicional en Asn-135 interfiera con la unión inicial a la heparina, sino que inhiba cualquier cambio conformacional resultante. [35]

Aunque su presencia es de tan solo el 5-10% de los niveles de α-antitrombina, debido a su mayor afinidad por la heparina, se cree que la β-antitrombina es más importante que la α-antitrombina en el control de los eventos trombogénicos resultantes de la lesión tisular. De hecho, la inhibición de la trombina después de una lesión de la aorta se ha atribuido únicamente a la β-antitrombina. [37]

Deficiencias

La evidencia del importante papel que desempeña la antitrombina en la regulación de la coagulación sanguínea normal se demuestra por la correlación entre las deficiencias heredadas o adquiridas de antitrombina y un mayor riesgo de que cualquier individuo afectado desarrolle enfermedad trombótica. [38] La deficiencia de antitrombina generalmente sale a la luz cuando un paciente sufre trombosis venosa recurrente y embolia pulmonar .

Deficiencia adquirida de antitrombina

La deficiencia adquirida de antitrombina se produce como resultado de tres mecanismos claramente diferentes. El primer mecanismo es el aumento de la excreción que puede ocurrir con la insuficiencia renal asociada con el síndrome nefrótico con proteinuria . El segundo mecanismo resulta de la disminución de la producción como se observa en la insuficiencia hepática o cirrosis o un hígado inmaduro secundario a un nacimiento prematuro . El tercer mecanismo resulta del consumo acelerado que es más pronunciado como consecuencia de un traumatismo grave , pero también puede verse en menor escala como resultado de intervenciones como una cirugía mayor o una derivación cardiopulmonar . [39]

Deficiencia hereditaria de antitrombina

La incidencia de la deficiencia hereditaria de antitrombina se ha estimado entre 1:2000 y 1:5000 en la población normal, y la primera familia que padeció deficiencia hereditaria de antitrombina se describió en 1965. [40] [41] Posteriormente, se propuso que la clasificación de la deficiencia hereditaria de antitrombina se designara como tipo I o tipo II, basándose en análisis funcionales e inmunoquímicos de antitrombina. [42] El mantenimiento de un nivel adecuado de actividad de antitrombina, que sea al menos el 70% del nivel funcional normal, es esencial para asegurar una inhibición eficaz de las proteasas de coagulación sanguínea. [43] Típicamente, como resultado de la deficiencia de antitrombina tipo I o tipo II, los niveles de antitrombina funcional se reducen a menos del 50% de lo normal. [44]

Deficiencia de antitrombina tipo I

La deficiencia de antitrombina de tipo I se caracteriza por una disminución tanto de la actividad de la antitrombina como de la concentración de antitrombina en la sangre de los individuos afectados. La deficiencia de tipo I se dividió originalmente en dos subgrupos, Ia y Ib, según la afinidad por la heparina. La antitrombina de los individuos del subgrupo Ia mostró una afinidad normal por la heparina, mientras que la antitrombina de los individuos del subgrupo Ib mostró una afinidad reducida por la heparina. [45] El análisis funcional posterior de un grupo de casos 1b reveló que no solo tenían una afinidad reducida por la heparina, sino también anomalías múltiples o "pleiotróficas" que afectaban al sitio reactivo, al sitio de unión de la heparina y a la concentración sanguínea de antitrombina. En un sistema revisado de clasificación adoptado por el Comité Científico y de Normalización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, los casos de tipo Ib se designan ahora como EP de tipo II, efecto pleiotrófico. [46]

La mayoría de los casos de deficiencia de tipo I se deben a mutaciones puntuales , deleciones o inserciones menores en el gen de la antitrombina. Estas mutaciones genéticas dan lugar a la deficiencia de tipo I a través de diversos mecanismos:

  • Las mutaciones pueden producir antitrombinas inestables que pueden no exportarse correctamente a la sangre una vez completada la biosíntesis o existir en la sangre durante un período de tiempo más corto, por ejemplo, la eliminación de 6 pares de bases en los codones 106-108. [47]
  • Las mutaciones pueden afectar el procesamiento del ARNm del gen de la antitrombina.
  • Inserciones o deleciones menores pueden provocar mutaciones por cambio de marco y la terminación prematura del gen de la antitrombina.
  • Las mutaciones puntuales también pueden dar lugar a la generación prematura de un codón de terminación o de parada , por ejemplo, la mutación del codón 129, CGA → TGA ( UGA después de la transcripción), reemplaza un codón normal para arginina con un codón de terminación. [48]

Deficiencia de antitrombina tipo II

La deficiencia de antitrombina de tipo II se caracteriza por niveles normales de antitrombina pero una actividad reducida de la misma en la sangre de los individuos afectados. Originalmente se propuso que la deficiencia de tipo II se dividiera en tres subgrupos (IIa, IIb y IIc) dependiendo de qué actividad funcional de la antitrombina se reduzca o se conserve. [45]

  • Subgrupo IIa: Disminución de la inactivación de la trombina, disminución de la inactivación del factor Xa y disminución de la afinidad por la heparina.
  • Subgrupo IIb: Inactivación disminuida de la trombina y afinidad normal por la heparina.
  • Subgrupo IIc: Inactivación normal de la trombina, inactivación normal del factor Xa y afinidad disminuida por la heparina.

En el sistema revisado de clasificación adoptado nuevamente por el Comité Científico y de Normalización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, la deficiencia de antitrombina tipo II sigue subdividida en tres subgrupos: la ya mencionada EP tipo II, junto con la RS tipo II, donde las mutaciones afectan el sitio reactivo y la HBS tipo II, donde las mutaciones afectan el sitio de unión de la heparina a la antitrombina. [46] Para los fines de una base de datos mutacional de antitrombina compilada por miembros del Subcomité de Inhibidores de la Coagulación Plasmática del Comité Científico y de Normalización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, los casos de tipo IIa ahora se clasifican como EP tipo II, los casos de tipo IIb como RS tipo II y los casos de tipo IIc como HBS tipo II. [49]

Topónimos

En la actualidad, es relativamente fácil caracterizar una mutación genética específica de la antitrombina. Sin embargo, antes de que se utilizaran las técnicas de caracterización modernas, los investigadores denominaban a las mutaciones en función de la ciudad en la que residía el individuo que padecía la deficiencia, es decir, la mutación de la antitrombina se designaba como un topónimo . [50] La caracterización mutacional moderna ha demostrado desde entonces que muchos topónimos de la antitrombina son en realidad el resultado de la misma mutación genética; por ejemplo, antitrombina-Toyama es equivalente a antitrombina-Kumamoto, -Amien, -Tours, -París-1, -París-2, -Alger, -Padua-2 y -Barcelona. [49]

Usos médicos

La antitrombina se utiliza como una proteína terapéutica que puede purificarse a partir del plasma humano [51] o producirse de forma recombinante (por ejemplo, Atryn, que se produce en la leche de cabras genéticamente modificadas [52] [53] ).

Está aprobado por la FDA como anticoagulante para la prevención de coágulos antes, durante o después de la cirugía o el parto en pacientes con deficiencia hereditaria de antitrombina. [51] [53]

Se ha estudiado su uso en casos de sepsis para reducir la coagulación intravascular difusa y otros efectos secundarios, pero no se ha demostrado que aporte ningún beneficio en pacientes con sepsis gravemente enfermos. [54]

Antitrombina escindida y latente

Figura 6. Antitrombina latente

La escisión en el sitio reactivo da como resultado el atrapamiento de la proteasa de trombina, con el movimiento del bucle del sitio reactivo escindido junto con la proteasa unida, de modo que el bucle forma una sexta cadena adicional en el medio de la hoja beta A. Este movimiento del bucle del sitio reactivo también se puede inducir sin escisión, con la estructura cristalográfica resultante siendo idéntica a la de la conformación fisiológicamente latente del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). [55] Por esta razón, la conformación de la antitrombina en la que el bucle del sitio reactivo se incorpora sin escindir en el cuerpo principal de la proteína se denomina antitrombina latente. A diferencia del PAI-1, la transición de la antitrombina de una conformación normal o nativa a una conformación latente es irreversible.

La antitrombina nativa se puede convertir en antitrombina latente (L-antitrombina) calentándola sola o calentándola en presencia de citrato . [56] [57] Sin embargo, sin un calentamiento extremo y a 37 °C (temperatura corporal), el 10 % de toda la antitrombina que circula en la sangre se convierte en L-antitrombina en un período de 24 horas. [58] [59] La estructura de la L-antitrombina se muestra en la Figura 6 .

La estructura tridimensional de la antitrombina nativa se determinó por primera vez en 1994. [31] [32] Inesperadamente, la proteína cristalizó como un heterodímero compuesto por una molécula de antitrombina nativa y una molécula de antitrombina latente. La antitrombina latente, al formarse, se une inmediatamente a una molécula de antitrombina nativa para formar el heterodímero, y no es hasta que la concentración de antitrombina latente supera el 50% de la antitrombina total que se puede detectar analíticamente. [59] La forma latente de la antitrombina no solo es inactiva contra las proteasas de coagulación que son su objetivo, sino que su dimerización con una molécula de antitrombina nativa que de otro modo estaría activa también da como resultado la inactivación de las moléculas nativas. El impacto fisiológico de la pérdida de la actividad de la antitrombina, ya sea a través de la formación de antitrombina latente o a través de la formación posterior de dímeros, se ve exacerbado por la preferencia por la dimerización que ocurre entre la β-antitrombina activada por heparina y la antitrombina latente en oposición a la α-antitrombina. [59]

También se ha aislado una forma de antitrombina que es un intermediario en la conversión entre las formas nativa y latente de antitrombina y se la ha denominado antitrombina prelatente . [60]

Antitrombina antiangiogénica

La angiogénesis es un proceso fisiológico que implica el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. En condiciones fisiológicas normales, la angiogénesis está estrechamente regulada y controlada por un equilibrio de estimuladores angiogénicos e inhibidores angiogénicos . El crecimiento del tumor depende de la angiogénesis y durante el desarrollo del tumor se requiere una producción sostenida de factores estimuladores angiogénicos junto con una reducción en la cantidad de factores inhibidores angiogénicos que producen las células tumorales. [61] La forma escindida y latente de la antitrombina inhibe potentemente la angiogénesis y el crecimiento del tumor en modelos animales. [62] Se ha demostrado que la forma prelatente de la antitrombina inhibe la angiogénesis in vitro , pero hasta la fecha no se ha probado en modelos animales experimentales.

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Lectura adicional

  • Panzer-Heinig, Sabine (2009). Antitrombina (III): establecimiento de valores de referencia pediátricos, relevancia para la CID 1992 versus 2007 (Tesis). Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin.
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