Hispanopedia WikiLa arenobufagina es un esteroide bufanolida cardiotóxico secretado por el sapo argentino Bufo arenarum . [ 1 ] Tiene efectos similares a los de la digital , bloqueando la bomba de Na+/K+ en el tejido cardíaco. [ 2 ]
Fuentes
El compuesto arenobufagina es uno de los componentes principales de ciertas toxinas de sapos. Se deriva de la piel seca de sapos gigantes, como Bufo gargarizans y Bufo melanostictus Suhneider . La arenobufagina es secretada específicamente por Rhinella arenarum , que se encuentra en Sudamérica. La toxina de estas especies de sapos contiene aproximadamente un 1,75 % de arenobufagina. [ 3 ] La otra parte principal del veneno consiste principalmente en bufaginas de aspecto similar, que son esteroides tóxicos . Los sapos producen su toxina cuando se asustan, se lastiman o se les provoca, como mecanismo de defensa contra ser devorados por sus depredadores.
Historia
La arenobufagina es un componente de una toxina de sapo conocida como Chan'su. Durante siglos, esta toxina se ha utilizado en la medicina tradicional china para el tratamiento del cáncer de hígado . También se le atribuye un efecto estimulante sobre el corazón . Se obtiene de las secreciones cutáneas secas de ciertos sapos. En un estudio de 2013, se demostró que la arenobufagina inhibe el crecimiento de ciertas células tumorales hepáticas . De hecho, este compuesto mostró la actividad antitumoral más potente de quince bufadionólidos aislados de Chan'su. [ 4 ]
Función en medicina
La arenobufagina se ha utilizado ampliamente en la medicina tradicional china (MTC) para tratar la carcinogénesis , ya que inhibe el crecimiento celular en varias células cancerosas . Es uno de los principales ingredientes activos de la toxina del sapo para este tratamiento. [ 5 ] Esto ocurre tanto en forma purificada como en combinación con otros ingredientes, que en su mayoría son componentes herbales. De hecho, la toxina del sapo todavía se utiliza en la práctica clínica en la MTC para tratar el carcinoma hepatocelular (CHC). [ 6 ] Hasta el momento, se sabe poco sobre las propiedades antiangiogénicas de la arenobufagina. Un estudio muestra que la arenobufagina inhibe la formación de tubos de células endoteliales inducida por VEGF. [ 7 ]
Consumo
En circunstancias normales, la arenobufagina es un sólido . En la medicina tradicional china , se ingiere por vía oral o se aplica tópicamente, por ejemplo, sobre la piel. Se sabe poco sobre su toxicocinética .
Toxicodinámica
Se cree que la arenobufagina participa en la regulación del transporte de agua y electrolitos a través de las membranas celulares en condiciones fisiológicas. Los resultados experimentales demuestran que la arenobufagina inhibe la adenosina trifosfatasa de sodio-potasio ( Na+/K+-ATPasa ). Es uno de los bloqueadores más potentes conocidos, junto con la ouabaína . Se ha sugerido que los aminoácidos no polares y sin carga podrían participar en la unión de la arenobufagina a la superficie extracelular de la ATPasa. De ser así, el núcleo esteroide de la arenobufagina probablemente también contribuye a dicha unión. Además, la presencia de un grupo azúcar en la ouabaína y su ausencia en la arenobufagina sugiere que esta última podría ser más lipofílica que la ouabaína y, por lo tanto, formar un complejo más estable con la bomba de Na+-K+.
Además de sus efectos sobre la bomba Na+-K+, la arenobufagina también tiene otros efectos sobre las células , descubiertos en experimentos con líneas celulares cancerosas . Induce la apoptosis al alterar las mitocondrias . En las células tratadas con ella, se detectó una disminución del potencial mitocondrial (de forma dosis-dependiente), así como una alta relación Bax /Bcl-2, asociada a la apoptosis o muerte celular programada. También se observó un aumento en la translocación de Bax del citosol a las mitocondrias. Además de estos efectos, la arenobufagina induce cambios morfológicos en los orgánulos , como la formación de vesículas en la membrana plasmática, la contracción de la membrana nuclear y la condensación de la cromatina . Estas observaciones también indican la ocurrencia de apoptosis. Por último, el tratamiento con arenobufagina también indujo la escisión específica de la poli( ADP-ribosa ) polimerasa ( PARP ) y una disminución de las procaspasas 9 y 3. La PARP participa principalmente en la reparación celular y la muerte celular programada. Tras el tratamiento con arenobufagina, algunas células producen más autofagosomas y lisosomas , mientras que otras experimentan apoptosis. La arenobufagina también induce una mayor expresión de LC3-II, Biclin1 (formación inicial de vesículas), Atg5 (elongación y finalización), Atg9, Atg16L1 y p62 / SQSTM1 , todas proteínas que inducen la autofagia. Los bloqueadores de la autofagia aumentan el efecto citotóxico de la arenobufagina. La adición de 3-MA incrementa la proporción de células con una mayor escisión de PARP y una escisión limitada de caspasa-9 y caspasa-3 . Esto indica que las vías de autofagia protegen a la célula contra la apoptosis inducida por arenobufagina. Se planteó la hipótesis de que la arenobufagina podría inhibir la vía PI3K / Akt en el control de la muerte y diferenciación celular en respuesta a estímulos externos. Se descubrió que la arenobufagina inhibía las proteínas Akt, PDK1 y PI3K, mientras que estimulaba la proteína PHEN. Esto lo hace alterando el grado de fosforilación. Todas estas proteínas participan en la vía PI3/Akt. Más adelante en esta vía, la arenobufagina inhibe indirectamente la proteína mTOR , que interviene tanto en la apoptosis como en la autofagia. [ 8 ]
La biotransformación de arenobufagina por Alternaria alternata da lugar a los siguientes tres metabolitos: 3-oxo-arenobufagina (1a), ψ-bufarenogina (1b) [ 9 ] y 3-oxo-ψ-bufarenogina (1c). El proceso de biotransformación consiste en una reacción principal en la que tiene lugar la deshidrogenación del grupo 3-hidroxilo. Este proceso va seguido de isomerización. [ 10 ]
Formas similares
La arenobufagina es un derivado de los llamados bufadienólidos , donde también posee una estructura esteroidea. Una característica de los bufadienólidos es que todos contienen dos enlaces dobles en el anillo de lactona .
Síntomas
Sistema circulatorio
La arenobufagina actúa como los glucósidos cardíacos. Inhibe la bomba de sodio-potasio al estabilizar el estado de transición E2-P, en el que la bomba se encuentra inactiva. El transportador de membrana NCX es responsable del transporte de 3Na/Ca; si la bomba de Na-K no funciona correctamente, la concentración de Ca dentro de la célula aumentará, lo que provocará insuficiencia cardíaca. Sin embargo, en experimentos sobre los efectos anticancerígenos de la arenobufagina en ratones, no se observaron efectos adversos.
Sistema digestivo
Se ha demostrado que la arenobufagina provoca apoptosis en células de carcinoma hepatocelular en ratones, aunque este método no se utiliza para curar el carcinoma hepatocelular en la medicina humana moderna.
Relaciones estructura-actividad
Existe una homología estructural considerable entre la arenobufagina y los glucósidos cardíacos . Los glucósidos cardíacos son compuestos naturales presentes en las plantas que, al igual que la arenobufagina, inactivan la bomba de sodio-potasio . Su estructura esteroidea específica se une a la bomba, inhibiendo el bombeo de potasio hacia el interior de la célula y la salida de sodio. Aún no se ha documentado el mecanismo exacto de unión a la bomba de sodio-potasio.
Estructura de la arenobufagina
Estructura de un glucósido cardíaco, la proscilaridina
Toxicidad
Toxicidad aguda
Si bien una dosis baja de arenobufagina puede utilizarse para tratar problemas de frecuencia cardíaca, una dosis alta puede provocar problemas cardíacos agudos e incluso la muerte. La arenobufagina también es tóxica para las células del carcinoma hepatocelular , lo cual resulta beneficioso para el organismo.
Exposición crónica
Hasta el momento, no se ha documentado claramente la toxicidad derivada de la exposición crónica. Sin embargo, se debate si la exposición crónica a este compuesto puede provocar el desarrollo de tumores .
Véase también
Referencias
- ↑ Garraffo, HM; Gros, EG (1986). "Biosíntesis de bufadienólidos en sapos. VI. Experimentos con [1,2-3H]colesterol, [21-14C]coprostanol y 5 beta-[21-14 °C]pregnanolona en el sapo Bufo arenarum". Steroids . 48 ( 3– 4): 251– 7. PMID 3127947 .
- ↑ Cruz J dos, S; Matsuda, H (1993). "La arenobufagina, un compuesto del veneno de sapo, bloquea la corriente de la bomba Na(+)-K+ en los miocitos cardíacos". European Journal of Pharmacology . 239 ( 1– 3): 223– 6. PMID 8223897 .
- ^ Li, Manmei; Wu, Shuai; Liu, Zhong; Zhang, Wei; Xu, Jing; Wang, Ying; Liu, Junshan; Zhang, Dongmei; Tian, Haiyan; Li, Yaolan; Sí, Wencai (2012). "La arenobufagina, un compuesto de bufadienolida de la toxina del sapo, inhibe la angiogénesis mediada por VEGF mediante la supresión de la vía de señalización de VEGFR-2". Farmacología Bioquímica . 83 (9): 1251– 1260. doi : 10.1016/j.bcp.2012.01.023 . PMID 22305746 .
- ↑ Zhang, DM; et al. (2013). "La arenobufagina, un bufadienólido natural del veneno de sapo, induce apoptosis y autofagia en células de carcinoma hepatocelular humano mediante la inhibición de la vía PI3K/Akt/mTOR". Carcinogenesis . 34 (6): 1331– 1342.
- ↑ Li, M; Wu, S; Liu, Z; Zhang, W; Xu, J; Wang, Y; Liu, J; Zhang, D; Tian, H; Li, Y; Ye, W (2012). "La arenobufagina, un compuesto bufadienólido del veneno de sapo, inhibe la angiogénesis mediada por VEGF mediante la supresión de la vía de señalización VEGFR-2". Farmacología bioquímica . 83 : 1251–1260 .
- ↑ Tang, J.; et al. (2008). "Avances en la investigación sobre la aplicación clínica de la preparación de venénum bufonis como fármaco antineoplásico". China Pharmaceuticals . 17 : 15–16 .
- ↑ Li, M; Wu, S; Liu, Z; Zhang, W; Xu, J; Wang, Y; Liu, J; Zhang, D; Tian, H; Li, Y; Ye, W (2012). "La arenobufagina, un compuesto bufadienólido del veneno de sapo, inhibe la angiogénesis mediada por VEGF mediante la supresión de la vía de señalización VEGFR-2". Farmacología bioquímica . 83 : 1251–1260 .
- ↑ Zhang, DM; et al. (2013). "La arenobufagina, un bufadienólido natural del veneno de sapo, induce apoptosis y autofagia en células de carcinoma hepatocelular humano mediante la inhibición de la vía PI3K/Akt/mTOR". Carcinogenesis . 34 (6): 1331– 1342.
- ↑ Liu, Yanfang; Feng, Jiatao; Xiao, Yuansheng; Guo, Zhimou; Zhang, Jing; Xue, Xingya; Ding, Jin; Zhang, Xiuli; Liang, Xinmiao (2010). "Purificación de bufadienólidos activos de la piel de sapo mediante cromatografía líquida preparativa de fase inversa acoplada con cromatografía de interacción hidrofílica". Journal of Separation Science . 33 (10): 1487– 1494. doi : 10.1002/jssc.200900848 . PMID 20432230 .
- ^ Zhang, Xing; Sí, Min; Dong, Yin-Hui; Hu, Hong-Bo; Tao, Si-Jia; Chen, Guang-Tong; Yin, junio; Guo, De-An (2011). "Biotransformación de arenobufagina y cinobufotalina por Alternaria alternata". Biocatálisis y Biotransformación . 29 ( 2– 3): 96– 101. doi : 10.3109/10242422.2011.578248 . S2CID 84624677 .
- Toxinas de anfibios
- Bufanólidos
- Triols