Bomba de sodio-potasio

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa es una enzima activa . Utiliza la energía del ATP para mover iones en contra de su gradiente de concentración . De hecho, todas las células gastan una gran fracción del ATP que producen (típicamente el 30% y hasta el 70% en las células nerviosas) para mantener las concentraciones citosólicas de Na y K requeridas. ^{[ 4 ]} En las neuronas, la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa puede ser responsable de hasta tres cuartas partes del gasto energético celular. ^{[ 5 ]}

En muchos tipos de tejido, el consumo de ATP por las Na ⁺ /K ⁺ -ATPasas se ha relacionado con la glucólisis . Esto se descubrió por primera vez en los glóbulos rojos (Schrier, 1966), pero posteriormente se evidenció en células renales, ^{[ 6 ]} músculos lisos que rodean los vasos sanguíneos, ^{[ 7 ]} y células de Purkinje cardíacas . ^{[ 8 ]} Recientemente, también se ha demostrado que la glucólisis es de particular importancia para la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa en los músculos esqueléticos, donde la inhibición de la degradación del glucógeno (un sustrato para la glucólisis ) conduce a una actividad reducida de la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa y una menor producción de fuerza. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Para mantener el potencial de membrana celular, las células conservan una baja concentración de iones sodio y altos niveles de iones potasio en su interior ( intracelular ). El mecanismo de la bomba sodio-potasio desplaza 3 iones sodio hacia el exterior y 2 iones potasio hacia el interior, eliminando así, en total, un portador de carga positiva del espacio intracelular (véase el apartado «  Mecanismo » para más detalles). Además, existe un canal de cortocircuito (es decir, un canal iónico altamente permeable al potasio) para el potasio en la membrana, por lo que el potencial a través de la membrana plasmática se aproxima al potencial de Nernst del potasio.

Aunque los iones K ⁺ y Na ⁺ tengan la misma carga, pueden presentar potenciales de equilibrio muy diferentes para concentraciones tanto internas como externas. La bomba de sodio-potasio tiende a un estado de desequilibrio con las concentraciones relativas de Na ⁺ y K ⁺ dentro y fuera de la célula. Por ejemplo, la concentración de K ⁺ en el citosol es de 100-140 mM , mientras que la de Na ⁺ es de 5-15 mM. Por otro lado, en el espacio extracelular, el rango de concentración habitual de K ⁺ es de aproximadamente 3,5-5 mM, mientras que la de Na ⁺ es de aproximadamente 135-145 mM. ^{[ 12 ]}

La exportación de iones de sodio desde la célula proporciona la fuerza impulsora para varios transportadores activos secundarios, como las proteínas de transporte de membrana , que importan glucosa , aminoácidos y otros nutrientes a la célula mediante el uso del gradiente de iones de sodio.

Otra función importante de la bomba Na ⁺ -K + es proporcionar un gradiente de Na+ que es utilizado por ciertos procesos de transporte. En el ^intestino , ^por ejemplo , el sodio se transporta fuera de la célula reabsorbente hacia el lado sanguíneo ( líquido intersticial ) a través de la bomba Na ⁺ -K + ^, mientras que, en el lado reabsorbente (lumenal), el simportador de Na ⁺ -glucosa utiliza el gradiente de Na ⁺ creado como fuente de energía para importar tanto Na ⁺ como glucosa, lo cual es mucho más eficiente que la simple difusión. Procesos similares se encuentran en el sistema tubular renal .

El fallo de las bombas ^de Na⁺ - K⁺ puede provocar la hinchazón de la célula. La concentración osmótica de una célula es la suma de las concentraciones de las diversas especies de iones , proteínas y otros compuestos orgánicos en su interior. Cuando esta concentración es mayor que la ^{concentración} osmótica externa, el agua fluye hacia el interior de la célula por ósmosis . Esto provoca que la célula se hinche y se lisa . La bomba ^de Na⁺ - K⁺ ayuda a mantener las concentraciones iónicas adecuadas. Además, cuando la célula comienza a hincharse, esto activa automáticamente la ^bomba de Na⁺ ^- K⁺ ^, ya que modifica las concentraciones internas de Na⁺ ^- K⁺ a las ^que la bomba es sensible. ^{[ 13 ]}

En la última década , muchos laboratorios independientes han demostrado que, además del transporte clásico de iones, esta proteína de membrana también puede transmitir la señalización de unión de ouabaína extracelular al interior de la célula mediante la regulación de la fosforilación de tirosina de proteínas . Por ejemplo, un estudio investigó la función de la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa en el músculo del pie y el hepatopáncreas en el caracol terrestre Otala lactea comparando los estados activo y estivado. ^{[ 14 ]} Concluyeron que la fosforilación reversible puede controlar los mismos medios de coordinación del uso de ATP por esta bomba de iones con las tasas de generación de ATP por vías catabólicas en O. lactea estivada . Las señales posteriores a través de eventos de fosforilación de proteínas desencadenados por ouabaína incluyen la activación de las cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales, así como la activación de la fosfolipasa C (PLC) y el receptor de inositol trifosfato (IP3) ( IP3R ) en diferentes compartimentos intracelulares. ^{[ 15 ]}

Las interacciones proteína-proteína desempeñan un papel muy importante en la transducción de señales mediada por la bomba ^de Na ⁺ -K + . Por ejemplo, la bomba de Na ⁺ -K + interactúa directamente con Src , una tirosina quinasa no receptora ^, para formar un complejo receptor de señalización. ^{[ 16 ]} Src es inicialmente inhibida por la bomba ^de Na ⁺ -K + . Sin embargo, tras la posterior unión de ouabaína, el dominio quinasa de Src se libera y se activa. Basándose en este escenario, se desarrolló NaKtide, un péptido inhibidor de Src derivado de la bomba de Na ⁺ -K + , como un mecanismo funcional de transducción de señales mediada por ouabaína y la bomba de ^Na + ^-K + . ^{[ 17 ] La ​​bomba de} Na ⁺ -K + también interactúa con anquirina , IP3R , PI3K , PLCgamma1 y cofilina . ^{[ 18 ]}

Se ha demostrado que la bomba Na ⁺ - K ⁺ controla y establece el modo de actividad intrínseca de las neuronas de Purkinje cerebelosas , ^{[ 19 ]} las células mitrales accesorias del bulbo olfatorio ^{[ 20 ]} y probablemente otros tipos de neuronas. ^{[ 21 ]} Esto sugiere que la bomba podría no ser simplemente una molécula homeostática , de "mantenimiento" para gradientes iónicos, sino que podría ser un elemento computacional en el cerebelo y el cerebro . ^{[ 22 ]} De hecho, una mutación en la bomba Na ⁺ - K ⁺ causa distonía - parkinsonismo de inicio rápido , que tiene síntomas que indican que es una patología de la computación cerebelosa. ^{[ 23 ]} Además, un bloqueo de las bombas Na ⁺ - K ⁺ con ouabaína en el cerebelo de un ratón vivo da como resultado que muestre ataxia y distonía . ^{[ 24 ]} El alcohol inhibe las bombas de sodio-potasio en el cerebelo y es probable que así altere el procesamiento cerebeloso y la coordinación corporal. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Se ha demostrado que la distribución de la bomba de Na ⁺ - K ⁺ en los axones mielinizados del cerebro humano se encuentra a lo largo del axolema internodal , y no dentro del axolema nodal como se pensaba anteriormente. ^{[ 27 ]} La disfunción de la bomba de Na ⁺ - K ⁺ se ha relacionado con diversas enfermedades, incluyendo la epilepsia y las malformaciones cerebrales. ^{[ 28 ]}

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa se regula positivamente por el AMPc . ^{[ 30 ]} Por lo tanto, las sustancias que provocan un aumento del AMPc regulan positivamente la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa. Estas incluyen los ligandos de los GPCR acoplados _a Gs . Por el contrario, las sustancias que provocan una disminución del AMPc regulan negativamente la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa. Estas incluyen los ligandos de los GPCR acoplados _a Gi . Nota: Los primeros estudios indicaron el efecto opuesto , pero posteriormente se descubrió que eran inexactos debido a factores adicionales que complicaban el estudio.

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa está regulada negativamente de forma endógena por el inositol pirofosfato 5-InsP7, una molécula de señalización intracelular generada por IP6K1 , que libera un dominio autoinhibitorio de PI3K p85α para impulsar la endocitosis y la degradación. ^{[ 31 ]}

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa también está regulada por fosforilación reversible. Las investigaciones han demostrado que en animales en estivación, la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa se encuentra en su forma fosforilada y de baja actividad. La desfosforilación de la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa puede restaurarla a su forma de alta actividad. ^{[ 14 ]}

La Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa puede modificarse farmacológicamente mediante la administración de fármacos exógenos. Su expresión también puede modificarse a través de hormonas como la triyodotironina , una hormona tiroidea . ^{[ 14 ] [ 32 ]}

Por ejemplo, la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa que se encuentra en la membrana de las células cardíacas es un objetivo importante de los glucósidos cardíacos (por ejemplo, digoxina y ouabaína ), fármacos inotrópicos que se utilizan para mejorar el rendimiento del corazón aumentando su fuerza de contracción.

La contracción muscular depende de una concentración intracelular de Ca²⁺ entre 100 y 10 000 veces superior a la concentración en reposo ^, causada por la liberación ^de Ca²⁺ del retículo sarcoplásmico de las células musculares. Inmediatamente después de la contracción muscular, el Ca²⁺ intracelular ^vuelve rápidamente a su concentración normal gracias a una enzima transportadora en la membrana plasmática y a una bomba de calcio en el retículo sarcoplásmico , lo que provoca la relajación del músculo.

Según la hipótesis de Blaustein, ^{[ 33 ]} esta enzima transportadora ( intercambiador Na ⁺ /Ca2 ⁺ , NCX) utiliza el gradiente de Na generado por la bomba Na ⁺ -K + para eliminar Ca2 ⁺ del espacio intracelular, por lo que la ralentización de la bomba Na ⁺ -K + resulta en un nivel de Ca2+ permanentemente elevado en el ^músculo , ^que puede ser el mecanismo del efecto inotrópico a largo plazo de ^los glucósidos cardíacos como la digoxina. El problema con esta hipótesis es que a concentraciones farmacológicas de digitalis, menos del 5% de las moléculas de Na/K-ATPasa – específicamente la isoforma α2 en el músculo liso cardíaco y arterial ( Kd ₌ 32 nM) – se inhiben, no lo suficiente como para afectar la concentración intracelular de Na ⁺ . Sin embargo, aparte de la población de Na/K-ATPasa en la membrana plasmática, responsable del transporte de iones, hay otra población en las caveolas que actúa como receptor de digitalis y estimula el receptor de EGF . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

En ciertas condiciones, como en el caso de la cardiopatía, puede ser necesario inhibir la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa mediante fármacos. Un inhibidor comúnmente utilizado en el tratamiento de la cardiopatía es la digoxina (un glucósido cardíaco ), que se une a la parte extracelular de la enzima, es decir, la que se une al potasio cuando está fosforilado, para transferirlo al interior de la célula ^{[ 38 ].} Tras esta unión, se produce una desfosforilación de la subunidad alfa, lo que reduce los efectos de la cardiopatía. Al inhibir la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa, los niveles de sodio comienzan a aumentar dentro de la célula, lo que a su vez incrementa la concentración de calcio intracelular a través del intercambiador sodio-calcio. Este aumento de calcio permite incrementar la fuerza de contracción. En pacientes cuyo corazón no bombea con la suficiente fuerza para proporcionar lo que el cuerpo necesita, el uso de digoxina ayuda a superar temporalmente esta limitación.