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Envenenamiento por arsénico

La intoxicación por arsénico (o arsenicosis ) es una afección médica que se produce debido a niveles elevados de arsénico en el cuerpo. [ 3 ] Si la intoxicación por arsénico ocu...

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La intoxicación por arsénico (o arsenicosis ) es una afección médica que se produce debido a niveles elevados de arsénico en el cuerpo. [ 3 ] Si la intoxicación por arsénico ocurre durante un período breve, los síntomas pueden incluir vómitos , dolor abdominal , encefalopatía y diarrea acuosa con sangre . La exposición prolongada puede provocar engrosamiento y oscurecimiento de la piel, dolor abdominal, diarrea, cardiopatías , entumecimiento y cáncer .

La causa más común de exposición prolongada es el agua potable contaminada . [ 2 ] El agua subterránea suele contaminarse de forma natural; sin embargo, la contaminación también puede producirse por la minería o la agricultura. También puede encontrarse en el suelo y el aire. [ 4 ] Los niveles recomendados en el agua son inferiores a 10–50  μg/L (10–50 partes por mil millones ). Otras vías de exposición incluyen vertederos de residuos tóxicos y pseudomedicamentos . La mayoría de los casos de intoxicación son accidentales.

En casos de intoxicación aguda , es importante tratar la deshidratación . [ 3 ] Se puede utilizar ácido dimercaptosuccínico o sulfonato de dimercaptopropano ; pero no se recomienda el dimercaprol (BAL), ya que tiende a aumentar la absorción de otros metales pesados ​​tóxicos concomitantes . [ 1 ] También se puede utilizar la hemodiálisis . [ 3 ]

A través del agua potable, más de 200 millones de personas en todo el mundo están expuestas a niveles de arsénico superiores a los seguros. [ 2 ] Las zonas más afectadas son Bangladesh y Bengala Occidental . [ 2 ] La exposición también es más común en personas de bajos ingresos y minorías. [ 5 ] La intoxicación aguda es poco común. [ 2 ] La toxicidad del arsénico se ha descrito ya en el año 1500 a. C. en el papiro de Ebers . [ 6 ]

Signos y síntomas

La ingestión de grandes cantidades de arsénico puede causar síntomas similares a los de una intoxicación alimentaria , con dolor abdominal , náuseas , vómitos y diarrea [ 7 ], lo que puede provocar deshidratación grave y el consiguiente choque hipovolémico . [ 7 ]

La exposición crónica puede causar enfermedades en múltiples sistemas corporales, incluyendo neuropatía periférica (entumecimiento y hormigueo), agrandamiento del hígado y el bazo , diabetes , cardiopatía , deterioro cognitivo y daño a la vena porta ( fibrosis portal no cirrótica e hipertensión portal ). [ 7 ] [ 8 ]

También pueden producirse efectos cardiovasculares como prolongación del intervalo QT , taquicardia o insuficiencia cardíaca que pueden provocar la muerte. [ 9 ]

El arsénico es una neurotoxina capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y acumularse en el cerebro, por lo que a menudo se presentan complicaciones neurológicas que pueden incluir convulsiones, estado de coma y deterioro cognitivo grave. [ 9 ] [ 10 ]

La ingestión crónica de niveles bajos de arsénico suele causar hiperpigmentación y/o, a veces, hipopigmentación . Algunas personas expuestas experimentan engrosamiento de la piel en las palmas de las manos y las plantas de los pies, que puede ser generalizado o localizado [ 11 ] , o bandas en las uñas, conocidas como líneas de Mees [ 7 ] .

La exposición al arsénico aumenta el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, en particular de pulmón , hígado , vejiga , próstata , vasos sanguíneos y piel, [ 7 ] [ 8 ] siendo el más común el carcinoma de células escamosas , que puede presentarse años después de la exposición. [ 12 ]

La inhalación de gas arsina , la forma más tóxica de arsénico, provoca una enfermedad multisistémica que comienza entre 2 y 24 horas después de la inhalación. Los síntomas incluyen malestar gastrointestinal, dolor de cabeza, debilidad, dificultad para respirar y disfunción renal y hepática. [ 7 ]

Causas

El oropimente , un mineral tóxico de arsénico utilizado en la industria del curtido para eliminar el pelo de las pieles.

La intoxicación por arsénico se produce por ingestión accidental, inhalación o contacto con la piel con arsénico o compuestos que lo contienen. Esto suele ocurrir por el uso de agua subterránea contaminada con arsénico o la exposición a pesticidas que lo contienen, el uso de suplementos o el trabajo que implique el uso de productos químicos industriales. [ 7 ] [ 13 ]

Arroz y mariscos

Se estima que un adulto promedio en Estados Unidos consume 3,2  μg/día de arsénico, con un rango de 1 a 20  μg/día. [ 14 ] Las estimaciones para niños fueron similares. [ 15 ]

Los alimentos también contienen muchos compuestos orgánicos de arsénico. Se ha encontrado una amplia gama de compuestos que contienen arsénico en los alimentos, [ 16 ] aunque la toxicidad de estos compuestos puede variar significativamente. Los mariscos son una fuente común de arsénico orgánico en forma de arsenobetaína . [ 17 ] Hay evidencia que indica que la arsenocolina, que se puede encontrar en algunos alimentos, no es tóxica. [ 18 ] [ 19 ] Los arsenoazúcares están presentes en algunos mariscos y se ha demostrado mediante estudios in vitro que son significativamente menos tóxicos que el arsénico inorgánico y los metabolitos de arsénico metilado trivalente. [ 20 ]

Se ha descubierto que el arroz es particularmente susceptible a la acumulación de arsénico del suelo. [ 21 ] El arroz cultivado en Estados Unidos tiene un promedio de 260 ppb de arsénico, pero la ingesta de arsénico en EE. UU. se mantiene muy por debajo de los límites recomendados por la Organización Mundial de la Salud . [ 22 ] China ha establecido un estándar para los límites de arsénico en los alimentos (150 ppb), [ 23 ] ya que los niveles en el arroz superan los del agua. [ 24 ]  

Aire

La Comisión Europea (2000) informa que los niveles de arsénico en el aire oscilan entre 0 y 1  ng/m³ en zonas remotas, entre 0,2 y 1,5  ng/m³ en zonas rurales, entre 0,5 y 3  ng/m³ en zonas urbanas y hasta unos 50  ng/m³ en las proximidades de instalaciones industriales. Con base en estos datos, la Comisión Europea (2000) estimó que, en relación con los alimentos, el tabaquismo, el agua y el suelo, el aire contribuye con menos del 1 % de la exposición total al arsénico.

plaguicidas

Aunque el uso de plaguicidas que contienen plomo y arsénico se ha detenido hace mucho tiempo, grandes áreas de tierra siguen contaminadas. [ 25 ]

Todavía existen algunos pesticidas a base de arsénico. El arseniato de cobre cromado está registrado para su uso en Estados Unidos desde la década de 1940 como conservante de madera, protegiéndola de insectos y agentes microbianos. En 2003, los fabricantes de arseniato de cobre cromado iniciaron una retirada voluntaria de la madera residencial tratada con este producto químico. El informe final de la Ley de la Agencia de Protección Ambiental de 2008 indicó que el arseniato de cobre cromado sigue aprobado para su uso en aplicaciones no residenciales, como en instalaciones marinas (pilotes y estructuras), postes de servicios públicos y estructuras de carreteras de arena.

Fundición de cobre

Los estudios de exposición en la industria de la fundición de cobre son mucho más extensos y han establecido vínculos definitivos entre el arsénico, un subproducto de la fundición de cobre, y el cáncer de pulmón por inhalación. [ 26 ] En algunos de estos estudios también se observó un aumento de los efectos dérmicos y neurológicos. [ 27 ] Aunque se introdujeron controles ocupacionales adicionales y los trabajadores estuvieron expuestos a concentraciones más bajas de arsénico, las exposiciones al arsénico medidas en estos estudios oscilan entre aproximadamente 0,05 y 0,3  mg/m³ , significativamente superiores a los niveles habituales en el aire, que oscilan entre 0 y 0,000003  mg/ m³ . [ 28 ]

Fisiopatología

El arsénico interfiere con la longevidad celular mediante la inhibición alostérica de un complejo de enzima metabólica esencial, la piruvato deshidrogenasa , que cataliza la oxidación del piruvato a acetil-CoA por NAD + . Con la enzima inhibida, el sistema energético de la célula se ve alterado, lo que resulta en apoptosis celular . Bioquímicamente, el arsénico impide el uso de tiamina, lo que resulta en un cuadro clínico similar a la deficiencia de tiamina . [ 29 ] La intoxicación con arsénico puede elevar los niveles de lactato y provocar acidosis láctica . [ 30 ] Los niveles bajos de potasio en las células aumentan el riesgo de experimentar un problema de ritmo cardíaco potencialmente mortal debido al trióxido de arsénico. El arsénico en las células estimula claramente la producción de peróxido de hidrógeno ( H2O2 ). Cuando el H2O2 reacciona con ciertos metales como el hierro o el manganeso , produce un radical hidroxilo altamente reactivo . El trióxido de arsénico inorgánico que se encuentra en el agua subterránea afecta particularmente a los canales de potasio dependientes de voltaje , [ 31 ] alterando la función electrolítica celular que resulta en trastornos neurológicos, episodios cardiovasculares como intervalo QT prolongado, neutropenia , presión arterial alta , [ 32 ] disfunción del sistema nervioso central, anemia y muerte.

La exposición al arsénico desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la disfunción endotelial vascular, ya que inactiva la óxido nítrico sintasa endotelial, lo que reduce la generación y la biodisponibilidad de óxido nítrico. Además, la exposición crónica al arsénico induce un elevado estrés oxidativo, que puede afectar la estructura y la función del sistema cardiovascular. Asimismo, se ha observado que la exposición al arsénico induce aterosclerosis al aumentar la agregación plaquetaria y reducir la fibrinólisis . Por otra parte, la exposición al arsénico puede causar arritmias al aumentar el intervalo QT y acelerar la sobrecarga de calcio celular. La exposición crónica al arsénico incrementa la expresión del factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina-1, la molécula de adhesión celular vascular y el factor de crecimiento endotelial vascular, lo que induce la patogénesis cardiovascular.

— Pitchai Balakumar y Jagdeep Kaur, "Exposición al arsénico y trastornos cardiovasculares: una visión general", Toxicología cardiovascular , diciembre de 2009 [ 33 ]

También se ha demostrado que el arsénico induce hipertrofia cardíaca al activar ciertos factores de transcripción involucrados en la remodelación patológica del corazón. [ 34 ] Estudios de cultivo de tejidos han demostrado que los compuestos de arsénico bloquean los canales IKr e Iks y, al mismo tiempo, activan los canales IK-ATP. Los compuestos de arsénico también alteran la producción de ATP a través de varios mecanismos. A nivel del ciclo del ácido cítrico , el arsénico inhibe la piruvato deshidrogenasa y, al competir con el fosfato, desacopla la fosforilación oxidativa , inhibiendo así la reducción de NAD+ ligada a la energía , la respiración mitocondrial y la síntesis de ATP. También aumenta la producción de peróxido de hidrógeno, lo que podría formar especies reactivas de oxígeno y estrés oxidativo . Estas interferencias metabólicas conducen a la muerte por insuficiencia orgánica multisistémica , probablemente por muerte celular necrótica , no por apoptosis . Una autopsia revela mucosa de color rojo ladrillo , debido a una hemorragia grave . Aunque el arsénico causa toxicidad, también puede desempeñar un papel protector. [ 35 ]

Mecanismo

El arsenito inhibe no solo la formación de acetil-CoA sino también la enzima succínico deshidrogenasa. El arseniato puede reemplazar al fosfato en muchas reacciones. Puede formar Glc-6-arseniato in vitro; por lo tanto, se ha argumentado que la hexoquinasa podría ser inhibida. [ 36 ] (Eventualmente, este podría ser un mecanismo que conduzca a la debilidad muscular en la intoxicación crónica por arsénico). En la reacción de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, el arseniato ataca el tioéster unido a la enzima. El 1-arseno-3-fosfoglicerato formado es inestable y se hidroliza espontáneamente. Por lo tanto, la formación de ATP en la glucólisis se inhibe mientras se evita la reacción de la fosfoglicerato quinasa. (Además, la formación de 2,3-bisfosfoglicerato en los eritrocitos podría verse afectada, seguida de una mayor afinidad de oxígeno de la hemoglobina y posteriormente una cianosis aumentada). Como demostró Gresser (1981), las partículas submitocondriales sintetizan adenosina-5'-difosfato-arsenato a partir de ADP y arseniato en presencia de succinato. Por lo tanto, mediante una variedad de mecanismos, el arseniato conduce a un deterioro de la respiración celular y posteriormente a una disminución de la formación de ATP. [ 37 ] Esto es consistente con el agotamiento de ATP observado en las células expuestas y los hallazgos histopatológicos de hinchazón mitocondrial y celular, agotamiento de glucógeno en las células hepáticas y cambios grasos en el hígado, el corazón y el riñón.

Los experimentos demostraron una mayor trombosis arterial en un modelo animal de rata, elevaciones de los niveles de serotonina, tromboxano A[2] y proteínas de adhesión en plaquetas, mientras que las plaquetas humanas mostraron respuestas similares. [ 38 ] El efecto sobre el endotelio vascular podría estar mediado por la formación de óxido nítrico inducida por arsénico. Se demostró que concentraciones de +3As sustancialmente inferiores a las requeridas para la inhibición de la proteasa lisosomal catepsina L en la línea celular B TA3 eran suficientes para desencadenar la apoptosis en la misma línea celular B, mientras que esta última podría ser un mecanismo que media los efectos inmunosupresores. [ 39 ]

Sus efectos comutagénicos pueden explicarse por la interferencia con la reparación por escisión de bases y nucleótidos, eventualmente a través de la interacción con estructuras de dedos de zinc. [ 40 ] El ácido dimetilarsínico, DMA(V), causó roturas de cadena simple de ADN como resultado de la inhibición de enzimas de reparación a niveles de 5 a 100 mM en células epiteliales humanas tipo II . [ 41 ] [ 42 ]

También se demostró que el MMA(III) y el DMA(III) son directamente genotóxicos al provocar escisiones en el ADN ΦX174 superenrollado. [ 43 ] El aumento de la exposición al arsénico se asocia con una mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas, [ 44 ] micronúcleos [ 45 ] [ 46 ] e intercambios de cromátidas hermanas. Una explicación para las aberraciones cromosómicas es la sensibilidad de la proteína tubulina y del huso mitótico al arsénico. Las observaciones histológicas confirman los efectos sobre la integridad, la forma y la locomoción celular. [ 47 ]

El DMA(III) puede formar especies reactivas de oxígeno por reacción con oxígeno molecular. Los metabolitos resultantes son el radical dimetilarsénico y el radical peroxilo dimetilarsénico. [ 48 ] Se demostró que tanto el DMA(III) como el DMA(V) liberan hierro del bazo de caballo, así como de la ferritina del hígado humano, si se administra ácido ascórbico simultáneamente. Por lo tanto, se puede promover la formación de especies reactivas de oxígeno. [ 49 ] Además, el arsénico podría causar estrés oxidativo al agotar los antioxidantes de la célula, especialmente aquellos que contienen grupos tiol. La acumulación de especies reactivas de oxígeno como las citadas anteriormente y radicales hidroxilo, radicales superóxido y peróxidos de hidrógeno causa expresión génica aberrante en bajas concentraciones y lesiones de lípidos, proteínas y ADN en concentraciones más altas, lo que finalmente conduce a la muerte celular. En un modelo animal de rata, se midieron los niveles urinarios de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (como biomarcador de daño al ADN por especies reactivas de oxígeno) después del tratamiento con DMA(V). En comparación con los niveles de control, resultaron estar significativamente aumentados. [ 50 ] Esta teoría se ve respaldada además por un estudio transversal que encontró niveles medios elevados de peróxidos lipídicos séricos en los individuos expuestos al arsénico, los cuales se correlacionaron con los niveles sanguíneos de arsénico inorgánico y metabolitos metilados, y se correlacionaron inversamente con los niveles de sulfhidrilo no proteico (NPSH) en sangre total. [ 51 ]

Otro estudio encontró una asociación de los niveles de As en sangre total con el nivel de oxidantes reactivos en plasma y una relación inversa con los antioxidantes plasmáticos. [ 52 ] Un hallazgo de este último estudio indica que la metilación podría ser, de hecho, una vía de desintoxicación con respecto al estrés oxidativo: los resultados mostraron que cuanto menor era la capacidad de metilación de As, menor era el nivel de capacidad antioxidante plasmática. Como revisó Kitchin (2001), la teoría del estrés oxidativo explica los sitios tumorales preferidos relacionados con la exposición al arsénico. [ 53 ] Considerando que hay una alta presión parcial de oxígeno en los pulmones y que el DMA(III) se excreta en estado gaseoso a través de los pulmones, este parece ser un mecanismo plausible para la vulnerabilidad especial. El hecho de que el DMA se produzca por metilación en el hígado, se excrete a través de los riñones y luego se almacene en la vejiga explica las otras localizaciones tumorales.

En cuanto a la metilación del ADN, algunos estudios sugieren la interacción de As con metiltransferasas, lo que conduce a la inactivación de genes supresores de tumores a través de la hipermetilación; otros afirman que la hipometilación podría ocurrir debido a una falta de SAM, lo que resulta en una activación génica aberrante. [ 54 ] Un experimento de Zhong et al. (2001) con células de pulmón humano A549, riñón UOK123, UOK109 y UOK121 expuestas a arsenito aisló ocho fragmentos de ADN diferentes mediante reacciones en cadena de la polimerasa con cebadores arbitrarios sensibles a la metilación. [ 55 ] Se encontró que seis de los fragmentos estaban hipermetilados y dos hipometilados. [ 55 ] Se encontraron niveles más altos de ARNm de ADN metiltransferasa y actividad enzimática. [ 55 ]

Kitchin (2001) propuso un modelo de factores de crecimiento alterados, que conducen a la proliferación celular y por lo tanto a la carcinogénesis . [ 53 ] A partir de observaciones, se sabe que la intoxicación crónica por arsénico en dosis bajas puede conducir a una mayor tolerancia a su toxicidad aguda. [ 56 ] [ 57 ] Las células tumorales pulmonares GLC4/Sb30 que sobreexpresan MRP1 acumulan poco arsenito y arseniato. Esto está mediado a través del eflujo dependiente de MRP-1. [ 58 ] El eflujo requiere glutatión, pero no la formación del complejo arsénico-glutatión. [ 59 ]

Aunque se han propuesto numerosos mecanismos, ningún modelo definitivo explica los mecanismos de la intoxicación crónica por arsénico. Los eventos predominantes de toxicidad y carcinogenicidad podrían ser bastante específicos de cada tejido. El consenso actual sobre el modo de carcinogénesis es que actúa principalmente como promotor tumoral. Su cocarcinogenicidad se ha demostrado en varios modelos. Sin embargo, resulta desconcertante el hallazgo de varios estudios que indican que las poblaciones andinas expuestas crónicamente al arsénico (como las más expuestas a la luz ultravioleta) no desarrollan cáncer de piel con la exposición crónica al arsénico. [ 60 ]

Cinética

Las dos formas de arsénico inorgánico, reducido (As(III) trivalente) y oxidado (As(V) pentavalente), pueden ser absorbidas y acumuladas en tejidos y fluidos corporales. [ 61 ] En el hígado, el metabolismo del arsénico implica metilación enzimática y no enzimática; el metabolito excretado con mayor frecuencia (≥ 90%) en la orina de los mamíferos es el ácido dimetilarsínico o ácido cacodílico, DMA(V). [ 62 ] El ácido dimetilarsénico también se conoce como Agente Azul y se utilizó como herbicida en la guerra de Vietnam .

En los seres humanos, el arsénico inorgánico se reduce de forma no enzimática de pentóxido a trióxido, utilizando glutatión, o bien mediante enzimas. La reducción del pentóxido de arsénico a trióxido de arsénico aumenta su toxicidad y biodisponibilidad. La metilación se produce a través de enzimas metiltransferasas. La S-adenosilmetionina (SAM) puede actuar como donante de metilo. Se utilizan diversas vías, dependiendo la principal del entorno celular. [ 63 ] Los metabolitos resultantes son el ácido monometilarsónico, MMA(III), y el ácido dimetilarsónico, DMA(III).

La metilación se había considerado un proceso de desintoxicación, pero la reducción de +5 As a +3 As puede considerarse una bioactivación . [ 64 ] Otra sugerencia es que la metilación podría ser una desintoxicación si "no se permite la acumulación de intermediarios de As[III]" porque los organoarsénicos pentavalentes tienen una menor afinidad por los grupos tiol que los arsénicos pentavalentes inorgánicos. [ 63 ] Gebel (2002) afirmó que la metilación es una desintoxicación a través de la excreción acelerada. [ 65 ] Con respecto a la carcinogenicidad, se ha sugerido que la metilación debería considerarse una toxicación. [ 53 ] [ 66 ] [ 67 ]

El arsénico, especialmente el As +3, se une a grupos sulfhidrilo simples, pero con mayor afinidad a los grupos sulfhidrilo vecinales , reaccionando así con diversas proteínas e inhibiendo su actividad. También se propuso que la unión del arsenito a sitios no esenciales podría contribuir a la desintoxicación. [ 68 ] El arsenito inhibe a miembros de la familia de las disulfuro oxidorreductasas, como la glutatión reductasa [ 69 ] y la tiorredoxina reductasa. [ 70 ]

El arsénico no ligado restante (≤ 10%) se acumula en las células, lo que con el tiempo puede provocar cáncer de piel, vejiga, riñón, hígado, pulmón y próstata. [ 62 ] Se han observado otras formas de toxicidad por arsénico en humanos en la sangre, la médula ósea, el corazón, el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, las gónadas, los riñones, el hígado, el páncreas y la piel. [ 62 ]

Se estima que la dosis letal mínima aguda de arsénico en adultos es de 70 a 200  mg o 1  mg/kg/día. [ 71 ]

respuesta al choque térmico

Otro aspecto es la similitud de los efectos del arsénico con la respuesta al choque térmico. La exposición a corto plazo al arsénico tiene efectos en la transducción de señales induciendo proteínas de choque térmico con masas de 27, 60, 70, 72, 90 y 110 kDa, así como metalotioneína , ubiquitina , quinasas activadas por mitógenos [MAP], quinasa regulada extracelularmente [ERK], quinasas terminales c-jun [JNK] y p38. [ 47 ] [ 72 ] A través de JNK y p38 activa c-fos, c-jun y egr-1 que generalmente son activados por factores de crecimiento y citocinas. [ 47 ] [ 73 ] [ 74 ] Los efectos dependen en gran medida del régimen de dosificación y también pueden ser inversos.

Como lo demuestran algunos experimentos revisados ​​por Del Razo (2001), las especies reactivas de oxígeno inducidas por bajos niveles de arsénico inorgánico aumentan la transcripción y la actividad de la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear κB ( NF-κB ) (posiblemente potenciado por niveles elevados de MAPK), lo que resulta en la activación de c-fos/c-jun, hipersecreción de citocinas proinflamatorias y promotoras del crecimiento que estimulan la proliferación celular. [ 72 ] [ 75 ] Germolec et al. (1996) encontraron una mayor expresión de citocinas y proliferación celular en biopsias de piel de individuos crónicamente expuestos a agua potable contaminada con arsénico. [ 76 ]

El aumento de AP-1 y NF-κB obviamente también resulta en una regulación positiva de la proteína mdm2, lo que disminuye los niveles de proteína p53. [ 77 ] Por lo tanto, teniendo en cuenta la función de p53, su falta podría causar una acumulación más rápida de mutaciones que contribuyen a la carcinogénesis. Sin embargo, los altos niveles de arsénico inorgánico inhiben la activación de NF-κB y la proliferación celular. Un experimento de Hu et al. (2002) demostró una mayor actividad de unión de AP-1 y NF-κB después de una exposición aguda (24 h) a +3 arsenito de sodio, mientras que la exposición a largo plazo (10-12 semanas) produjo el resultado opuesto. [ 78 ] Los autores concluyen que lo primero puede interpretarse como una respuesta de defensa mientras que lo segundo podría conducir a la carcinogénesis. [ 78 ] Como indican los hallazgos contradictorios y las hipótesis mecanicistas relacionadas, hay una diferencia en los efectos agudos y crónicos del arsénico en la transducción de señales, que aún no se comprende claramente.

Estrés oxidativo

Estudios han demostrado que el estrés oxidativo generado por el arsénico puede alterar las vías de transducción de señales de los factores de transcripción nucleares PPAR, AP-1 y NF-κB, [ 62 ] [ 78 ] [ 79 ] así como las citocinas proinflamatorias IL-8 y TNF-α. [ 62 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] La interferencia del estrés oxidativo con las vías de transducción de señales puede afectar los procesos fisiológicos asociados con el crecimiento celular, el síndrome metabólico X, la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, la obesidad, la resistencia a la insulina , la inflamación y la diabetes-2. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] Evidencia científica reciente ha dilucidado las funciones fisiológicas de los PPAR en la ω-hidroxilación de ácidos grasos y la inhibición de factores de transcripción proinflamatorios (NF-κB y AP-1), citocinas proinflamatorias (IL-1, −6, −8, −12 y TNF-α), moléculas de adhesión celular (ICAM-1 y VCAM-1), óxido nítrico sintasa inducible, óxido nítrico proinflamatorio (NO) y factores antiapoptóticos. [ 62 ] [ 80 ] [ 85 ] [ 87 ] [ 88 ]

Estudios epidemiológicos han sugerido una correlación entre el consumo crónico de agua potable contaminada con arsénico y la incidencia de diabetes tipo 2. [ 62 ] El hígado humano, tras la exposición a fármacos terapéuticos, puede presentar hipertensión portal hepática no cirrótica, fibrosis y cirrosis. [ 62 ] Sin embargo, la literatura científica no proporciona suficiente evidencia para demostrar una relación de causa y efecto entre el arsénico y la aparición de diabetes mellitus tipo 2. [ 62 ]

Diagnóstico

El arsénico puede medirse en sangre u orina para controlar la exposición ambiental u ocupacional excesiva, confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas hospitalizadas o colaborar en la investigación forense en casos de sobredosis mortal. Algunas técnicas analíticas permiten distinguir las formas orgánicas de las inorgánicas del elemento. Los compuestos orgánicos de arsénico tienden a eliminarse en la orina sin cambios, mientras que las formas inorgánicas se transforman en gran medida en compuestos orgánicos de arsénico en el organismo antes de su excreción urinaria. El índice de exposición biológica actual para los trabajadores estadounidenses, de 35  μg/L de arsénico urinario total, puede superarse fácilmente por una persona sana que consuma mariscos. [ 89 ]

Existen pruebas disponibles para diagnosticar la intoxicación midiendo el arsénico en sangre, orina, cabello y uñas. La prueba de orina es la más fiable para detectar la exposición al arsénico en los últimos días.  Para un análisis preciso de una exposición aguda, la prueba de orina debe realizarse dentro de las 24 a 48 horas. Las pruebas en cabello y uñas pueden medir la exposición a altos niveles de arsénico durante los últimos 6 a 12 meses. Estas pruebas pueden determinar si una persona ha estado expuesta a niveles de arsénico superiores a la media. Sin embargo, no pueden predecir si los niveles de arsénico en el cuerpo afectarán la salud. [ 90 ] La exposición crónica al arsénico puede permanecer en los sistemas del cuerpo durante un período más prolongado que una exposición a corto plazo o más aislada, y puede detectarse en un plazo mayor después de la introducción del arsénico, lo cual es importante para intentar determinar la fuente de la exposición.

El cabello es un bioindicador potencial de la exposición al arsénico debido a su capacidad para almacenar oligoelementos de la sangre. Los elementos incorporados mantienen su posición durante el crecimiento del cabello. Por lo tanto, para una estimación temporal de la exposición, es necesario realizar un análisis de la composición del cabello con una sola muestra, lo cual no es posible con las técnicas antiguas que requieren la homogeneización y disolución de varias hebras de cabello. Este tipo de biomonitoreo se ha logrado con técnicas microanalíticas más recientes, como la espectroscopia de fluorescencia de rayos X basada en radiación sincrotrón y la emisión de rayos X inducida por micropartículas. Los haces altamente enfocados e intensos estudian pequeños puntos en muestras biológicas, lo que permite el análisis a nivel microscópico junto con la especiación química. En un estudio, este método se ha utilizado para monitorear los niveles de arsénico antes, durante y después del tratamiento con óxido arsenioso en pacientes con leucemia promielocítica aguda. [ 91 ]

Tratamiento

Quelación

El dimercaprol y el ácido dimercaptosuccínico (succímero) son agentes quelantes que secuestran el arsénico, alejándolo de las proteínas sanguíneas, y se utilizan en el tratamiento de la intoxicación aguda por arsénico. El efecto secundario más importante es la hipertensión . El dimercaprol es considerablemente más tóxico que el succímero. [ 92 ] Los monoésteres del ácido dimercaptosuccínico, por ejemplo, el MiADMSA, son antídotos prometedores para la intoxicación por arsénico. [ 93 ]

Historia

Un anuncio de periódico de 1889 de " obleas de arsénico para el cutis". [ 94 ] Se sabía que el arsénico era venenoso durante la época victoriana . [ 95 ]

A partir de aproximadamente el año 3000 a. C., se extrajo arsénico y se añadió al cobre en la aleación del bronce , pero los efectos adversos para la salud derivados del trabajo con arsénico llevaron a su abandono cuando se descubrió una alternativa viable: el estaño. [ 96 ]

Durante la época isabelina , algunas mujeres usaban maquillaje tóxico compuesto de vinagre , tiza y arsénico, aplicado tópicamente para blanquear su piel. El uso de arsénico tenía como objetivo prevenir el envejecimiento y las arrugas de la piel, pero inevitablemente parte del arsénico se absorbía en el torrente sanguíneo. [ 97 ] Durante la época victoriana (finales del siglo XIX) en Estados Unidos, los periódicos estadounidenses anunciaban "obleas de arsénico para el cutis" que prometían eliminar imperfecciones faciales como lunares y granos. [ 95 ]

Algunos pigmentos, sobre todo el popular verde esmeralda (conocido también con otros nombres), se basaban en compuestos de arsénico. La sobreexposición a estos pigmentos era una causa frecuente de intoxicación accidental entre artistas y artesanos.

El arsénico se convirtió en un método predilecto para el asesinato durante la Edad Media y el Renacimiento , particularmente entre las clases dominantes en Italia, supuestamente. Debido a que los síntomas son similares a los del cólera , que era común en ese entonces, el envenenamiento por arsénico a menudo pasaba desapercibido. [ 98 ] : 63 Para el siglo XIX, había adquirido el apodo de "polvo de herencia", tal vez porque se sabía o se sospechaba que los herederos impacientes lo usaban para asegurar o acelerar sus herencias. [ 98 ] : 21 También fue una técnica común de asesinato en el siglo XIX en situaciones de violencia doméstica, como el caso de Rebecca Copin , quien intentó envenenar a su esposo "poniendo arsénico en su café". [ 99 ]

En la Hungría posterior a la Primera Guerra Mundial , se estima que los fabricantes de ángeles de Nagyrév utilizaron arsénico extraído hirviendo papel matamoscas en unos 300 asesinatos .

En la China imperial, el trióxido de arsénico y los sulfuros se utilizaban en asesinatos, así como para la pena capital de miembros de la familia real o la aristocracia. Estudios forenses han determinado que el emperador Guangxu (fallecido en 1908) fue asesinado con arsénico, muy probablemente por orden de la emperatriz viuda Cixi o del generalísimo Yuan Shikai . Asimismo, en la antigua Corea , y particularmente en la dinastía Joseon , los compuestos de arsénico y azufre se utilizaban como ingrediente principal del sayak (사약; 賜藥), un cóctel de veneno empleado en la pena capital de figuras políticas de alto perfil y miembros de la familia real. [ 100 ] Debido a la prominencia social y política de los condenados, muchos de estos sucesos quedaron bien documentados, a menudo en los Anales de la dinastía Joseon ; a veces se representan en miniseries históricas de televisión debido a su dramatismo. [ 101 ]

La cerveza contaminada con arsénico envenenó a más de 6.000 personas en el área de Manchester, Inglaterra, en 1900, y se cree que causó la muerte de al menos 70 víctimas. [ 102 ]

El envenenamiento masivo por arsénico debido a la presencia natural de arsénico en el agua potable fue observado por primera vez por el Dr. Abel Ayerza en Córdoba, Argentina, en un artículo publicado en 1918. [ 103 ] Uno de los peores incidentes de envenenamiento por arsénico a través del agua de pozo ocurrió en Bangladesh con la instalación masiva de pozos tubulares tras la independencia del país en 1971. La Organización Mundial de la Salud lo calificó como el "mayor envenenamiento masivo de una población en la historia" [ 104 ] y fue reconocido como un grave problema de salud pública. La contaminación en las llanuras fluviales del Ganges-Brahmaputra en India y en las llanuras fluviales del Padma-Meghna en Bangladesh demostró efectos adversos en la salud humana. [ 105 ]

Clare Luce , embajadora estadounidense en Italia entre 1953 y 1956, sufrió envenenamiento por arsénico. Se determinó que la causa era la pintura con arsénico descascarada del techo de su dormitorio. También es posible que haya ingerido alimentos contaminados con arsénico presente en la pintura descascarada del comedor de la embajada. [ 106 ] : 356

Se cree que la intoxicación por arsénico derivada de la exposición a aguas subterráneas es la responsable de la enfermedad sufrida por quienes presenciaron el impacto de Carancas en Perú en 2007 , ya que los residentes locales inhalaron vapor contaminado con arsénico, producido por aguas subterráneas que hirvieron debido al intenso calor y la presión generados por el impacto de un meteorito condrítico . [ 107 ] A partir de 2014, las aguas subterráneas contaminadas con arsénico "siguen envenenando a millones de personas en Asia". [ 108 ]

Legislación

En Estados Unidos, en 1975, bajo la autoridad de la Ley de Agua Potable Segura, la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos determinó que los niveles de arsénico (contaminante inorgánico – COI) establecidos en el Reglamento Nacional Provisional Primario de Agua Potable eran de 0,05  mg/L (50 partes por mil millones – ppb). [ 109 ]

A lo largo de los años, numerosos estudios han reportado efectos dependientes de la dosis del arsénico en el agua potable y el cáncer de piel. Para prevenir nuevos casos y muertes por enfermedades cancerosas y no cancerosas, la Ley de Agua Potable Segura ordenó a la Agencia de Protección Ambiental (EPA) revisar los niveles de arsénico y especificar el nivel máximo de contaminante (NMC). Los NMC se establecen lo más cerca posible de los objetivos de salud, considerando el costo, los beneficios y la capacidad de los sistemas públicos de agua para detectar y eliminar contaminantes mediante tecnologías de tratamiento adecuadas. [ 109 ] [ 110 ]

En 2001, la Agencia de Protección Ambiental adoptó un estándar más bajo de MCL 0,01  mg/L (10 ppb) para el arsénico en el agua potable que se aplica tanto a los sistemas de agua comunitarios como a los sistemas de agua no comunitarios no transitorios. [ 109 ]

En algunos países, al desarrollar normas nacionales de agua potable basadas en valores de referencia, es necesario considerar diversas condiciones geográficas, socioeconómicas, dietéticas y de otra índole que afectan la posible exposición. Estos factores dan lugar a normas nacionales que difieren considerablemente de los valores de referencia. Este es el caso de países como India y Bangladesh, donde el límite permisible de arsénico en ausencia de una fuente alternativa de agua es de 0,05  mg/L. [ 111 ] [ 112 ]

Desafíos para la implementación

Las tecnologías de eliminación de arsénico son procesos de tratamiento tradicionales que se han adaptado para mejorar la eliminación de arsénico del agua potable. Si bien algunos de estos procesos, como los procesos de precipitación, adsorción, intercambio iónico y separación (por membrana), pueden ser técnicamente viables, su costo puede ser prohibitivo. [ 109 ]

Para los países subdesarrollados, el desafío radica en encontrar los medios para financiar dichas tecnologías. La Agencia de Protección Ambiental, por ejemplo, ha estimado que el costo anual total nacional de tratamiento, monitoreo, informes, mantenimiento de registros y administración para hacer cumplir la norma MCL es de aproximadamente $181 millones. La mayor parte del costo se debe a la instalación y operación de las tecnologías de tratamiento necesarias para reducir el arsénico en los sistemas públicos de agua. [ 113 ]

Embarazo

La exposición al arsénico a través del agua subterránea es motivo de gran preocupación durante el periodo perinatal. Las mujeres embarazadas constituyen una población de alto riesgo, ya que no solo corren el riesgo de sufrir consecuencias adversas, sino que la exposición intrauterina también supone riesgos para la salud del feto.

Existe una relación dosis-respuesta entre la exposición perinatal al arsénico y la mortalidad infantil, lo que significa que los bebés nacidos de personas expuestas a concentraciones más altas, o expuestas durante períodos más prolongados, tienen una tasa de mortalidad más alta. [ 114 ]

Los estudios han demostrado que la ingestión de arsénico a través del agua subterránea durante el embarazo representa un peligro para la mujer embarazada, incluyendo, entre otros, dolor abdominal, vómitos, diarrea, cambios en la pigmentación de la piel y cáncer. [ 115 ] La investigación también ha demostrado que la exposición al arsénico causa bajo peso al nacer, tamaño al nacer reducido, mortalidad infantil y una variedad de otros resultados en los bebés. [ 115 ] [ 116 ] Algunos de estos efectos, como la menor tasa y tamaño al nacer, pueden deberse a los efectos del arsénico en el aumento de peso durante el embarazo. [ 116 ]

Véase también

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Lecturas adicionales

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  • Un artículo de 2011 publicado en la revista Social Medicine analiza las intervenciones comunitarias para combatir el envenenamiento por arsénico: Más allá del tratamiento médico, el envenenamiento por arsénico en las zonas rurales de Bangladesh .
  • DJ Vaughan y DA Polya (2013): El arsénico: una nueva perspectiva sobre el gran envenenador. Elements 9, 315–316. PDF (actualización sobre la situación mundial en 2013).