Asprosina

La asprosina es una hormona proteica producida por los mamíferos en los tejidos adiposos blancos que estimula al hígado para que libere glucosa en el torrente sanguíneo. La asprosina está codificada por el gen FBN1 como parte de la proteína profibrilina y se libera desde el extremo C de esta última mediante proteólisis específica. En el hígado, la asprosina activa la liberación rápida de glucosa a través de una vía dependiente del monofosfato de adenosina cíclico ( AMPc ) . ^[1]

El Dr. Atul Chopra y sus colaboradores del Baylor College of Medicine identificaron por primera vez la asprosina como un producto de escisión C-terminal del producto del gen FBN1 , la profibrilina. Encontraron mutaciones en el gen FBN1 en dos pacientes con lipodistrofia parcial congénita y apariencia progeroide . ^{[1] [2]} Las dos pacientes fueron Lizzie Velasquez y Abby Solomon. ^{[3] [4]} Se observó que los truncamientos de la proteína FBN1 en estos pacientes tenían dos consecuencias para la producción de proteínas: una proteína fibrilina mutante/truncada y niveles plasmáticos muy bajos de asprosina (debido a un supuesto efecto negativo dominante ). ^{[1] [5] [6]} Desde entonces, la afección se ha denominado síndrome de lipodistrofia marfanoide-progeroide o síndrome progeroide neonatal (SPN). ^[7]

El mecanismo de la asprosina comienza con la escisión de la profibrilina. Si bien la ubicación celular específica de la escisión de la profibrilina es en gran parte desconocida, se especula que ocurre entre la red trans-Golgi y la superficie celular, o durante la secreción de fibrilina-1 . La furina escinde la asprosina en el motivo RCK/RR en el dominio C-terminal . Este evento de escisión es importante porque es necesario para la incorporación de fibrilina-1 a la matriz extracelular. Dado que la furina se expresa en una gran cantidad de líneas celulares y tejidos, la presencia o falta de esta enzima no limita las posibles ubicaciones de secreción de asprosina.

La evidencia sugiere que la asprosina se secreta del tejido adiposo blanco , que representa el 5-50% del peso corporal humano y ya se sabe que secreta adipocinas como la leptina y la adiponectina . Si bien FBN1 se expresa en muchos tejidos, su expresión más alta tanto en humanos como en ratones es en la grasa blanca. Sin embargo, dado que FBN1 (y, por lo tanto, asprosina) se expresa ampliamente en muchos tejidos humanos, es probable que la grasa blanca no sea la única fuente de asprosina plasmática. Ha habido evidencia que conecta la secreción de asprosina de fibroblastos dérmicos humanos de tipo salvaje, lo que sugiere que puede secretarse de la piel. ^[1] También se descubrió que las células β pancreáticas MIN6 y los islotes primarios humanos que contienen células β secretan asprosina y que la secreción es inducida por palmitato de manera dependiente de la dosis. ^[8] También se ha detectado asprosina en muestras de saliva.

Una vez en la circulación, la asprosina se dirige al hígado y al cerebro.

El hígado almacena el exceso de glucosa en forma de glucógeno después de una comida, en respuesta a la insulina . Entre las comidas (o durante el ayuno), el hígado es estimulado para descomponer este glucógeno para liberar glucosa ( glucogenólisis ) y también sintetiza nueva glucosa ( gluconeogénesis ); esta glucosa se libera en el torrente sanguíneo para mantener la función normal del cerebro y otros órganos que queman glucosa para obtener energía. La glucogenólisis y la gluconeogénesis son estimuladas por hormonas como el glucagón que activan la vía del AMP cíclico en los hepatocitos del hígado, y este AMPc promueve la activación de enzimas metabólicas que conducen a la producción y liberación de glucosa; la asprosina parece utilizar este mismo sistema de control. ^{[9] [10]}

Se informó que la asprosina estimula la liberación de glucosa de los hepatocitos, y se informó que los niveles plasmáticos de asprosina en ratones obesos alimentados con alto contenido de grasas casi se duplican. ^[1] Sin embargo, en un estudio de 2019, un grupo de replicación farmacéutica informó su incapacidad para replicar estas dos observaciones clave utilizando múltiples formas de asprosina recombinante, lo que sugiere que los problemas con la pureza del reactivo pueden haber sido responsables del efecto observado en el estudio inicial de asprosina. ^[11] Sin embargo, un tercer grupo informó en 2019 que habían identificado el receptor de asprosina, una familia de receptores olfativos GPCR expresados ​​​​en los hepatocitos del hígado , y mostraron que los niveles plasmáticos de asprosina aumentaron con el ayuno y la dieta alta en grasas, y que la asprosina estimulaba la liberación de glucosa en ratones normales (confirmando así el estudio original), pero que los ratones que carecían de este receptor no podían responder a la asprosina liberando glucosa. ^[12] El receptor hepático para la asprosina es OR4M1. Tres estudios adicionales desde entonces han confirmado la función glucogénica de la asprosina. ^{[13] [14] [15]}

La asprosina también puede salir del torrente sanguíneo y atravesar la barrera hematoencefálica para actuar en el cerebro. El primer indicio de que la asprosina era de hecho una proteína del líquido cefalorraquídeo (LCR), además de ser una proteína plasmática, fue la observación de asprosina en el LCR de ratas en concentraciones de 5 a 10 veces inferiores a las del plasma. Además, la asprosina introducida por vía intravenosa mostró una capacidad espectacular para atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el LCR. ^[2]

Un mecanismo central de regulación del apetito es a través de las neuronas AgRP orexigénicas y las neuronas POMC anorexígenas en el núcleo arqueado del hipotálamo . La asprosina activa directamente las neuronas AgRP orexigénicas y, utilizando el neurotransmisor GABA, inhibe indirectamente las neuronas POMC anorexígenas. ^[2]

Los efectos orexigénicos de la asprosina se median a través de la unión al receptor delta de la proteína tirosina fosfatasa ( PTPRD ). ^[16] La ablación genética de PTPRD da como resultado una delgadez extrema y pérdida de apetito. Más específicamente, la resistencia a la obesidad inducida por la dieta puede ocurrir a través de la pérdida de PTPRD en las neuronas AgRP . Cuando la asprosina se une a PTPRD, esto conduce a la desfosforilación y desactivación de Stat3. PTPRD se expresa en gran medida en todo el cerebro, especialmente en el cerebelo y el hemisferio cerebeloso. PTPRD también se expresa en gran medida en las arterias coronarias, la aorta y los ovarios.

La asprosina es una hormona proteica, pero es única en su generación como producto de escisión del extremo C de una proteína grande de la matriz extracelular. Por lo tanto, se ha postulado que pertenece a una nueva subclase de hormonas proteicas: las caudaminas. Se ha colocado en esta subclase junto con las hormonas: endostatina , endotropina y placensina. ^[17] Los miembros de esta clase se derivan de un evento de escisión que también genera una proteína no hormonal, funcionalmente no relacionada y mucho más grande. La subclase se denominó caudaminas, de la palabra latina cauda que significa 'cola'.

La obesidad se caracteriza por un aumento general de la adiposidad y, dado que la asprosina es secretada por el tejido adiposo, no es sorprendente que tanto los humanos como los ratones obesos muestren niveles patológicamente elevados de asprosina en comparación con los sujetos de control. Los pacientes que presentan resistencia a la insulina y obesidad tienen niveles séricos elevados de asprosina ^[1] , y las pacientes femeninas con síndrome de ovario poliquístico tienen niveles séricos particularmente altos ^[18] . Los pacientes obesos que se someten a cirugía bariátrica para bajar de peso muestran niveles disminuidos de asprosina en suero después de la cirugía ^[19] .

Por lo tanto, la hiperfagia inducida por asprosina y la producción de glucosa hepática podrían ser mecanismos que impulsan el desarrollo del síndrome metabólico. ^[20]

La fibrilina-1 es importante para la formación de fibras elásticas en los tejidos conectivos, y los pacientes con mutaciones en el gen FBN1 presentan síndrome de Marfan . ^[21] Los individuos con síndrome de lipodistrofia marfanoide-progeroide (MPL) tienen deficiencia de asprosina debido a mutaciones que afectan el extremo carboxilo terminal de la proteína profibrilina-1 y su procesamiento en fibrilina-1 y asprosina. ^{[1] [22]}

En una prueba de depleción farmacológica de asprosina en animales , los resultados preliminares plantearon la posibilidad de su uso, terapéuticamente, en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad . ^[23] Por ejemplo, Chopra y sus colaboradores observaron que cuando se inyectaron anticuerpos dirigidos a la asprosina en ratones diabéticos, los niveles de glucosa e insulina en sangre mejoraron. ^{[1] [5]}

Mishra y sus colegas han demostrado que los mAbs anti-asprosina ( anticuerpos monoclonales ) son una terapia de doble efecto que se dirige a los dos pilares clave del síndrome metabólico: la sobrenutrición y la carga de glucosa plasmática. En concreto, se ha demostrado que los mAbs anti-asprosina reducen la glucosa en sangre, el apetito y el peso corporal en varios modelos ambientales y genéticos del síndrome metabólico. Estos hallazgos han llevado a un esfuerzo por optimizar y desarrollar mAbs anti-asprosina de grado clínico para su uso en humanos. ^[24]

También se ha informado que la asprosina cruza la barrera hematoencefálica para regular las neuronas en el hipotálamo del cerebro, que se sabe que regulan el hambre y la saciedad , y la inhibición de la asprosina en ratones obesos redujo la alimentación y condujo a una disminución del peso corporal. ^{[2] [25]}

• "Entrada OMIM - #616914 - SÍNDROME DE LIPODISTROFIA DE MARFAN; MFLS". omim.org . Consultado el 6 de diciembre de 2016 .