Fibrilina-1

El gen FBN-1 está involucrado en una variedad de programas de desarrollo embrionario. Las microfibrillas que se forman a partir de la fibrilina-1 contribuyen tanto a estructuras elásticas como no elásticas. La formación de las fibras elásticas en las válvulas cardíacas y la aorta requiere la participación de FBN-1 y FBN-2. ^{[ 10 ]} Se ha demostrado que tanto FBN-1 como FBN-2, junto con otros componentes de las fibras elásticas, se expresan en las válvulas semilunares embrionarias tan pronto como a las 4 semanas de gestación. ^{[ 11 ]} Estas moléculas interactúan para formar las fibras elásticas en la capa ventricular de las válvulas semilunares. La fibrilina-1 y la fibrilina-2 también son cruciales para el desarrollo de las fibras elásticas en la aorta. Si bien la expresión de la fibrilina-2 disminuye significativamente después del desarrollo fetal, la expresión de la fibrilina-1 continúa hasta la edad adulta. Esto respalda la idea de que la fibrilina-2 determina el desarrollo de las fibras elásticas tempranas, mientras que la fibrilina-1 proporciona el soporte estructural de las fibras elásticas maduras. ^{[ 11 ]}

Cuando se producen mutaciones en los genes FBN-1 o FBN-2, pueden resultar deformaciones significativas debido al daño a la matriz extracelular. El síndrome de Marfan es una enfermedad congénita que surge de una mutación en el gen FBN-1. Esto provoca la malformación y el consiguiente debilitamiento de las microfibrillas en el cuerpo del paciente, incluidas las estructuras del sistema cardiovascular. El debilitamiento de las fibras elásticas conlleva una disminución de la durabilidad y la distensibilidad de las válvulas cardíacas y la aorta. Esto explica los aneurismas aórticos y las valvulopatías prolapsadas que se asocian comúnmente con el síndrome de Marfan. ^{[ 12 ]}

FBN1 es un gen de aproximadamente 200 kb y está compuesto por una gran secuencia codificante dividida en 65 exones ubicados en el cromosoma 15. Este gen codifica la proteína Fibrilina-1. ^{[ 17 ]} La Fibrilina-1 es una gran glicoproteína rica en cisteína de aproximadamente 350  kDa compuesta principalmente por dominios repetidos en tándem de módulos similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF). Estos dominios son homólogos al módulo del factor de crecimiento epidérmico de unión al calcio (motivos similares a cbEGF) y a distintos módulos de 8 cisteínas para formar tejido elástico y no elástico. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Estos tejidos elásticos y no elásticos son haces microfibrilares, heteropolímeros de Fibrilina-1 y fibrilina-2. ^{[ 20 ]} La elastogénesis es un proceso biológico donde las microfibrillas y las fibras elásticas se autoensamblan a través de la deposición organizada de varias macromoléculas. ^{[ 21 ]} Las fibrilinas polimerizadas se pueden caracterizar por su estructura de microfibrillas tipo "cuentas en un hilo"; dando lugar a una red de microfibrillas mediante la comunicación lateral de los polímeros individuales y los componentes estructurales. ^{[ 21 ]}

Las mutaciones en la fibrilina-1 son la principal proteína mutada que causa el síndrome de Marfan. Esta mutación suele interferir con el ensamblaje de las microfibrillas, lo que da lugar a un mecanismo dominante negativo ^{[ 18 ] [ 22 ].}

Las mutaciones pueden incluir:

1. Mutaciones de sentido erróneo causadas por sustituciones de una sola base, como la cisteína o aquellas asociadas con la unión de calcio en la fibrilina-1. ^{[ 17 ]}
2. Terminaciones prematuras causadas por mutaciones sin sentido o cambios de marco de lectura. ^{[ 17 ]}
3. Mutaciones dentro del sitio de empalme exónico que permiten inserciones o deleciones debido a la creación de sitios de empalme crípticos. ^{[ 17 ]}
4. Cambios en las bases del sitio de empalme intrónico que conducen a un empalme alternativo y a la omisión o eliminación de exones en el marco de lectura. ^{[ 17 ]}

La combinación de los cuatro tipos de mutaciones da como resultado una expresión incorrecta de Fibrilina-1. No existe correlación entre fenotipo y genotipo a nivel molecular ^{[ 17 ].}

Se sabe que las mutaciones del gen FBN-1 en seis loci cromosómicos, TAAD1 en 5q13-14, FAA1 en 11q23-24, TAAD2 en 3p24-25, TAAD3 en 15q24-26, TAAD4 en 10q23-24 y MYH11 en 16p12-13 son desencadenantes del MFS. ^{[ 23 ]} Estos loci tienden a tener genes que están involucrados en la función vascular. ^{[ 23 ]} El gen MYH11 es responsable de la cadena pesada de miosina del músculo liso y ACTA2 en el locus TAAD4 codifica la alfa-actina del músculo liso. ^{[ 23 ]}

Un cambio de aminoácido no sinónimo que afecta a la cisteína conservada del dominio CaB-EGF-like codificado por el exón 13 del gen FBN1 puede causar el desarrollo de MFS. ^{[ 21 ]} La mayor frecuencia y gravedad de MFS ocurre cuando hay sustituciones incorrectas en los enlaces disulfuro C1–C2 o C3–C4, por lo tanto, la correcta localización de la cisteína y la unión disulfuro en estos loci son críticos para la integridad estructural. ^{[ 21 ]} Las mutaciones en el gen FBN1 que resultan en una unión incorrecta en el enlace disulfuro C5–C6 generalmente resultan en MFS de menor gravedad. ^{[ 21 ]} Las mutaciones concentradas del dominio CaB-EGF a lo largo del polipéptido FBN1 afectan el fenotipo de gravedad de MFS. ^{[ 21 ]} Las mutaciones de sustitución localizadas de la sustitución de cisteína en C538P en el exón 13, C570R en el exón 14 o C587Y en el exón 15 dan como resultado síntomas de MFS relacionados con los ojos, específicamente ectopia lentis. ^{[ 21 ]} Las microfibrillas mismas pueden soportar la carga hemodinámica en los sistemas circulatorios de invertebrados y vertebrados menores. ^{[ 21 ]} La elastina y el desarrollo del sistema ECM integrado con VSMC circundante son necesarios para que los vertebrados superiores funcionen correctamente. ^{[ 21 ]} La fibrilina-1 no es esencial en la estabilización de la unidad elástica sino en el ensamblaje de la microfibrilla. La regulación positiva de la activina A trabaja en conjunto con la fibrilina-1 y las moléculas de señalización TGF-β para producir una respuesta fibroproliferativa. ^{[ 21 ]} La inducción de CYR61 también funciona para apoyar la adhesión celular y regular la remodelación de la matriz y es fundamental en la formación de grandes vasos y su integridad. ^{[ 21 ]}

Las variantes comunes en FBN1 pueden tener efectos tanto en el gen como en los fenotipos humanos. Por ejemplo, una variante común en poblaciones peruanas (E1297G) puede causar una reducción de 2,2 cm en la estatura. ^{[ 24 ]}

El síndrome de Marfan (SM) es un trastorno autosómico dominante que afecta los tejidos conectivos de sistemas corporales como los ojos, el sistema cardiovascular, el sistema esquelético, la piel, el sistema pulmonar y la duramadre. El SM afecta aproximadamente a 1 de cada 5000 personas. ^{[ 25 ]} El SM no es una patología de fácil diagnóstico; se utiliza un sistema de puntuación llamado tabla de nosología de Gante, en lugar de una prueba de molécula única. ^{[ 18 ]} Para diagnosticar el SM en personas sin antecedentes familiares, se deben cumplir dos criterios. Primero, deben estar afectados dos sistemas orgánicos principales diferentes y, segundo, debe estar afectado un tercer sistema orgánico. ^{[ 26 ]}

El MFS tiene un gran componente hereditario, con un 80% de los casos heredados. ^{[ 9 ]} El 20% restante de los casos de MFS se producen por mutaciones de novo (nuevas mutaciones de la línea germinal no heredadas de ninguno de los padres) y da como resultado que el individuo muestre fenotípicamente extremidades largas y delgadas, una columna vertebral curvada que generalmente resulta en escoliosis torácica , articulaciones hiperflexibles , pectus excavatum (tórax hundido) y desprendimiento de retina . ^{[ 25 ]} Las mutaciones de novo que dan lugar a MFS grave tienen altas tasas de mortalidad esperadas para los neonatos. ^{[ 18 ]} Los síntomas clásicos del MFS generalmente se hacen notorios durante la pubertad o más tarde en la vida; rara vez se desarrolla en las etapas más tempranas de la vida. ^{[ 18 ]} La manifestación cutánea más común del MFS son las estrías distensas donde las bandas de piel se colorean de rojo, púrpura y luego blanco. ^{[ 19 ]} La epidermis de la piel es delgada y aplanada, y la capa protectora superior de la piel está disminuida en grosor. ^{[ 19 ]} Esta manifestación se caracteriza histológicamente por haces de colágeno rectos y delgados dispuestos en paralelo a la piel y las fibras elásticas. ^{[ 19 ]} Las fibras elásticas son más densas en la dermis superior, y debajo de esta zona hay una ausencia localizada de fibras elásticas. Entre los bordes de las estrías y la piel, a veces se presentan fibras elásticas reticulares, rizadas y rotas. ^{[ 21 ]} Estos síntomas son responsables de la apariencia de telaraña en la piel de los pacientes con MFS. ^{[ 21 ]}

El manejo del síndrome de Marfan (SMF) abarca muchos aspectos e incluye consejos sobre estilo de vida, fisioterapia, medicamentos y cirugía. ^{[ 18 ]} El manejo del SMF incluye asesoramiento sobre estilo de vida para reducir y restringir la actividad física, profilaxis endoscópica, imágenes seriadas de la aorta, medicamentos betabloqueantes para la protección aórtica y reemplazo profiláctico de la raíz aórtica. ^{[ 18 ]} En adultos afectados por SMF, se recomienda que reduzcan el estrés emocional y físico y cambien de deportes de alto impacto como artes marciales, fútbol, ​​baloncesto, etc., a ejercicios isotónicos de bajo impacto como natación, ciclismo o trote, donde la frecuencia cardíaca se sitúa aproximadamente en <110 latidos por minuto. ^{[ 18 ]} Los niños también deben seguir pautas similares para garantizar un manejo correcto del SMF. ^{[ 18 ]}

El MFS es causado por una mutación en el gen FBN1 ubicado en el cromosoma 15q21.1 que resulta en una forma deconstruida de Fibrilina-1. ^{[ 5 ]} La Fibrilina-1 es una glicoproteína rica en cistina de 350 kDa y 2871 aminoácidos que es responsable de la amalgamación de la elastina en las fibras elásticas del tejido conectivo en la matriz extracelular (MEC). ^{[ 27 ] [ 28 ]} La fragilidad del tejido conectivo generalmente resulta en aneurismas aórticos debido a la incapacidad de la pared para soportar la presión intraluminal. ^{[ 29 ]} Los defectos en la fibrilina-1 resultan en niveles elevados de TGF-β que se correlacionan directamente con el MFS. ^{[ 29 ]}

El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es una proteína reguladora paracrina responsable del procesamiento embrionario, el crecimiento celular, la inducción de apoptosis y mejora la producción de colágeno y la remodelación de la ECM. ^{[ 29 ]} En un individuo no afectado por MFS, la proteína TGF-β es secretada por la célula para estimular la producción de PAI-1 y la fosforilación de Smad2. ^{[ 21 ]} La proteína TGF-β se une a la proteína asociada a la latencia (LAP) en las propiedades N-terminales y a una de las tres proteínas de unión latentes de TGF-β (LTBP1, 3 o 4) para formar un complejo latente pequeño (SLC). ^{[ 30 ]} El SLC se une extracelularmente a la proteína de unión latente de TGF-β (LTBP) formando un complejo latente grande (LLC), que incluye una citocina activa. ^{[ 16 ]} El LLC se une a las microfibrillas de Fibrilina-1 a través de LTBP, lo que permite la preservación del TGF-β inactivo [ 6 ]. El TGF-β solo puede activarse a través de una serie de mecanismos regulados, manteniendo su correcto funcionamiento en el desarrollo embrionario. ^{[ 29 ]} Las mutaciones en Fibrillin-1 causan niveles elevados de TGF-β en el espacio EC debido a que LLC no puede unirse a las microfibrillas y no se producen formas latentes. ^{[ 30 ]} El TGF-β forma un complejo con sus receptores diméricos para iniciar una cascada de fosforilación. ^{[ 31 ]} Esta fosforilación puede causar fallos como un aneurisma aórtico y prolapso valvular. ^{[ 25 ]}

Los síntomas clínicos del síndrome de Marfan, como la dilatación de la raíz aórtica, el enfisema pulmonar, las alteraciones de la válvula auriculoventricular y la miopatía del músculo esquelético, son inducidos por la alteración de la activación y señalización del TGF-β. ^{[ 16 ]} Los síntomas aórticos específicos están estrechamente relacionados con la señalización excesiva del TGF-β en la pared de la raíz aórtica. ^{[ 16 ]} El antagonismo del TGF-β mediante la administración sistémica de anticuerpos neutralizantes del TGF-β (NAb) evitó el desarrollo de patologías aórticas asociadas con el SMD, más específicamente, cambios en la pared aórtica y dilatación aórtica progresiva. ^{[ 16 ]} El antagonismo del TGF-β también redujo aún más los síntomas del síndrome de Marfan, ya que ayudó a la regeneración, arquitectura y fuerza muscular, septación alveolar pulmonar y morfología de la válvula mitral. ^{[ 16 ]}

La LLC que no se elimina de la ECM es más vulnerable a activarse de forma dependiente o independiente de proteasas. ^{[ 16 ]} MMP2 y MMP9 son activadores y ligandos selectos de TGF-β y se encuentran en niveles más altos en los tejidos de pacientes afectados por MFS. El TGF-β, tanto en su forma compleja como libre, puede filtrarse a la circulación debido al secuestro de la ECM mutada y al aumento de la activación de la LLC. ^{[ 16 ]}

Losartán es un bloqueador del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) conocido por antagonizar la señalización de TGF-β al inhibir la expresión y activación de TGF-β. ^{[ 16 ]} Losartán puede actuar de forma independiente o en combinación con betabloqueantes para reducir la tasa de cambio en el diámetro de la raíz aórtica en la patología del síndrome de Marfan. ^{[ 16 ]}