Proteína morfogenética ósea 4

La proteína morfogenética ósea 4 es una proteína que en humanos está codificada por el gen BMP4 . ^{[ 4 ] [ 5 ]} BMP4 se encuentra en el cromosoma 14q22-q23.

BMP4 pertenece a la familia de proteínas morfogenéticas óseas, que forma parte de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta . Esta superfamilia incluye grandes familias de factores de crecimiento y diferenciación. BMP4 está altamente conservada evolutivamente. Se encuentra en el desarrollo embrionario temprano, en la zona marginal ventral, en el ojo, en la sangre del corazón y en la vesícula ótica. ^{[ 6 ]}

Las proteínas morfogenéticas óseas se identificaron originalmente por la capacidad del extracto óseo desmineralizado para inducir la osteogénesis endocondral in vivo en un sitio extraesquelético.

Bone Morphogenetic Protein 4 (BMP4) is a key signaling molecule belonging to the Transforming Growth Factor-beta (TGFβ) superfamily. BMP4 functions as a morphogen, a type of signal that governs the pattern of tissue development by inducing different cellular responses. This gene is fundamental to epithelial-mesenchymal interactions, which are the reciprocal communications between different tissue layers that drive the formation of complex organs.^[7] BMP4 is primarily involved in patterning the mammalian tooth germ and limb buds. In the developing tooth, BMP4 expressed in the mesenchyme acts as an essential feedback signal that maintains the expression of other master regulators. Other master regulators may include Sonic hedgehog (Shh) and Bmp2.^[8] However, this regulation is concentration-dependent. This means that while normal levels are required for maintenance, concentrations significantly above endogenous levels can contradictorily repress Shh and Bmp2.^[8] The biological importance of BMP4 is evidenced by genetic and inhibitory studies. In Msx1 mutant mice, tooth development is arrested at the "bud stage" because the loss of the Msx1 gene leads to a dramatic down regulation of mesenchymal BMP4.^[9] Additionally, in the developing limb, BMP4 is responsible for restricting the domain of Shh. The domain possesses only half the normal dose of the protein, potentially leading to malformations. Natural inhibitors like noggin can block BMP4 activity, resulting in the total repression of these essential developmental markers.^[10]

Yielding an active carboxy-terminal peptide of 116 residues, human bmp4 is initially synthesized as a forty percent residue preproprotein which is cleaved post translationally. BMP4 has seven residues which are conserved and glycosylated.^[11] The monomers are held with disulphide bridges and 3 pairs of cysteine amino acids. This conformation is called a "cystine knot". BMP4 can form homodimers or heterodimers with similar BMPS. One example of this is BMP7. This ability to form homodimers or heterodimers gives the ability to have greater osteoinductive activity than just bmp4 alone.^[12] Not much is known yet about how BMPS interact with the extracellular matrix. As well little is known about the pathways which then degrade BMP4.

BMP4 es un polipéptido perteneciente a la superfamilia de proteínas TGF-β . Al igual que otras proteínas morfogenéticas óseas (BMP), es fundamental para el desarrollo de huesos y cartílagos , incluyendo funciones en la formación de dientes y extremidades y la reparación de fracturas. BMP4 es particularmente importante para iniciar la osificación endocondral en humanos, y también está involucrada en el desarrollo muscular, la mineralización ósea y la formación del brote ureteral . ^{[ 13 ]} Estimula la diferenciación del tejido ectodérmico, ^{[ 14 ]} e impulsa la diferenciación osteoblástica de células madre mesenquimales .

Durante la embriogénesis, BMP4 es esencial para la especificación del eje dorsoventral y la formación del mesodermo . En Xenopus , BMP4 induce el mesodermo ventral y suprime la diferenciación neural al promover la diferenciación epidérmica. ^{[ 15 ]} En ratones, la pérdida de BMP4 resulta en una formación deficiente del mesodermo. ^{[ 16 ]}

BMP4 desempeña un papel dorsalizador en la formación del tubo neural , actuando junto con BMP7 de la placa del techo para especificar las interneuronas dorsales y contrarrestar la señalización de Sonic hedgehog (Shh) de la placa del suelo. ^{[ 17 ]} También contribuye a la apoptosis de las células de la cresta neural en la región del rombencéfalo. ^{[ 18 ]}

BMP4 participa en la formación de los somitas y promueve el desarrollo del cartílago al inducir la expresión de los genes Msx1 y Msx2 en el mesodermo somático. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

BMP4 desempeña funciones clave en el desarrollo de múltiples órganos. En los brotes de las extremidades, BMP4 se expresa en el mesénquima interdigital, donde previene la apoptosis y contribuye a la separación de los dedos. ^{[ 21 ]} En los dientes, induce los factores de transcripción Msx1 y Msx2 para especificar la identidad de los incisivos. Riñones y tracto urinario: BMP4 promueve la ramificación del brote ureteral y la diferenciación del uréter. ^{[ 22 ]} En pulmón e hígado: la expresión de BMP4 contribuye a la especificación temprana del órgano y a la morfogénesis de ramificación.

BMP4 actúa en sinergia con FGF2 para promover la diferenciación de células madre pluripotentes en linajes mesodérmicos, mejorando los resultados osteogénicos y condrogénicos . ^{[ 23 ]} Juntos, BMP4 y FGF2 también pueden dirigir la diferenciación hacia células progenitoras tiroideas . ^{[ 24 ]}

En el cerebro adulto, BMP4 regula la neurogénesis en curso en el giro dentado y la zona subventricular (SVZ): En el giro dentado, BMP4 mantiene las células madre neurales en un estado quiescente a través de la señalización BMPR-IA. ^{[ 25 ]}

En la SVZ, BMP4 promueve el compromiso del linaje neuronal sobre el oligodendroglial a través de la señalización de Smad4 ^{[ 26 ]} y trabaja con Tis21 / BTG2 para promover la diferenciación neuronal terminal. ^{[ 27 ]}

BMP4 desempeña funciones metabólicas regulando la adipogénesis . Promueve la diferenciación de los adipocitos blancos. Induce la expresión de UCP1 en el tejido adiposo marrón, lo que favorece la termogénesis sin escalofríos . ^{[ 28 ]}

En el ovario, BMP4 (junto con BMP7) apoya la foliculogénesis temprana y promueve la supervivencia de los folículos primordiales. ^{[ 29 ]}

En los pinzones de Darwin , la variación en la expresión de BMP4 durante el desarrollo del pico contribuye a las diferencias en el tamaño y la forma del pico, lo que demuestra su papel evolutivo en la diversidad morfológica. ^{[ 30 ]}

BMP4, como miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), se une a dos tipos diferentes de receptores de serina-treonina quinasa conocidos como BMPR1 y BMPR2. ^{[ 31 ]} La transducción de señales a través de estos receptores ocurre mediante las vías de las quinasas Smad y MAP para afectar la transcripción de sus genes diana. Para que ocurra la transducción de señales, ambos receptores deben ser funcionales. BMP puede unirse a BMPR2 sin BMPR1; sin embargo, la afinidad aumenta significativamente en presencia de ambos receptores. BMPR1 es transfosforilado a través de BMPR2, lo que induce la señalización intracelular, afectando la transcripción. ^{[ 31 ]}

Los receptores de la familia TGF-β suelen utilizar la vía de señalización Smad para transducir señales. ^{[ 31 ]} Los receptores de tipo 2 son responsables de activar los receptores de tipo 1 , cuya función implica la fosforilación de las R-Smad (Smad-1, Smad-5, Smad-8). Tras la fosforilación, se forma un complejo R-SMAD junto con la proteína Smad común (co-Smad), que migra al núcleo. Esta vía de señalización está regulada por la pequeña molécula inhibidora conocida como dorsomorfina, que previene los efectos posteriores de las R-Smad. ^{[ 31 ]}

Las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK) sufren fosforilación a través de una cascada de señalización donde MAPKKK fosforila y activa MAPKK y MAPKK fosforila y activa MAPK , lo que luego induce una respuesta intracelular. ^{[ 32 ]} La activación de MAPKKK se produce a través de la interacción principalmente de GTPasas u otro grupo de quinasas de proteínas. Los receptores de TGF-β inducen las vías de señalización MAPK de ERK, JNK y p38. ^{[ 32 ]} También se sabe que BMP4 activa las vías de señalización MAPK ERK, JNK y p38, mientras que se ha descubierto que actúa independientemente de las vías de señalización Smad, son principalmente activas en conjunto con Smad. ^{[ 33 ]} La activación de las vías ERK y JNK actúa para fosforilar Smad y, por lo tanto, regular su activación. Además, las vías MAPK pueden afectar directamente a los factores de transcripción que interactúan con Smad a través de un sustrato JNK o p38 que induce la convergencia de ambas vías de señalización. Se ha observado que esta convergencia consiste principalmente en un comportamiento cooperativo; sin embargo, existen indicios de que, en ocasiones, pueden contrarrestarse mutuamente. Asimismo, el equilibrio entre la activación directa de estas vías de señalización tiene un efecto significativo en las respuestas celulares inducidas por TGF-β. ^{[ 33 ]}

La inhibición de la señal BMP4 (por cordina , nogina o folistatina ) provoca que el ectodermo se diferencie en la placa neural . Si estas células también reciben señales de FGF , se diferenciarán en la médula espinal; en ausencia de FGF, las células se convierten en tejido cerebral.

Si bien la sobreexpresión de BMP4 puede conducir a la ventralización, la inhibición con un dominante negativo puede resultar en la dorsalización completa del embrión o la formación de dos ejes. ^{[ 34 ]}

Es importante destacar que los ratones en los que se inactivó completamente el gen BMP4 generalmente murieron durante la gastrulación . Se cree que la inactivación del gen BMP4 humano probablemente tendría el mismo efecto. Sin embargo, las mutaciones que no inactivan completamente el gen BMP4 en humanos también pueden tener efectos fenotípicos sutiles y se han relacionado con la agenesia dental y la osteoporosis. ^{[ 35 ]}

El aumento de la expresión de BMP4 se ha asociado con diversas enfermedades óseas, incluido el trastorno hereditario Fibrodysplasia Ossificans Progressiva . ^{[ 36 ]}

Existen pruebas sólidas, procedentes de estudios de secuenciación de genes candidatos implicados en la fisura, de que las mutaciones en el gen de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) pueden estar asociadas a la patogénesis del labio leporino y el paladar hendido . ^{[ 37 ]}

Los ojos son esenciales para que los organismos, especialmente los vertebrados terrestres , observen presas y obstáculos; esto es fundamental para su supervivencia. La formación de los ojos comienza con vesículas ópticas y cristalino derivados del neuroectodermo . Se sabe que las proteínas morfogenéticas óseas estimulan la formación del cristalino. Durante el desarrollo temprano de los ojos, la formación de la vesícula óptica es esencial en ratones, y la BMP4 se expresa fuertemente en la vesícula óptica y débilmente en el mesénquima circundante y el ectodermo superficial. Este gradiente de concentración de BMP4 en la vesícula óptica es fundamental para la inducción del cristalino. Los investigadores, el Dr. Furuta y el Dr. Hogan, descubrieron que si realizaban una mutación láser en embriones de ratón, causando una mutación nula homocigótica de BMP4 , este embrión no desarrollaría el cristalino. También realizaron una hibridación in situ del gen BMP4 , que mostraba color verde, y del gen Sox2, que mostraba color rojo, y pensaron que este último también participaba en la formación del cristalino. Tras realizar estas dos hibridaciones in situ en embriones de ratón, observaron la presencia de colores verde y rojo en la vesícula óptica . Esto indicaba que BMP4 y Sox2 se expresan en el lugar y momento precisos de la vesícula óptica, demostrando así su función esencial en la inducción del cristalino. Posteriormente, llevaron a cabo un experimento en el que la inyección de BMP4 en embriones mutantes homocigotos para BMP4 permitió la recuperación de la formación del cristalino (12). Esto confirmó la necesidad de BMP4 para la formación del cristalino. Sin embargo, los investigadores también observaron que algunos ratones mutantes no podían recuperarse. Más tarde, descubrieron que estos mutantes carecían de Msx2 , la cual es activada por BMP4. El mecanismo que predijeron fue que BMP4 activa Msx2 en la vesícula óptica, y que la combinación de concentraciones de BMP4 y Msx2 activa Sox2, siendo esta última esencial para la diferenciación del cristalino. ^{[ 38 ]}

La inyección de Noggin en las células de las fibras del cristalino en ratones reduce significativamente las proteínas BMP4 en las células. Esto indica que Noggin es suficiente para inhibir la producción de BMP4. Además, se encontró otra proteína inhibidora , Alk6, que bloqueaba la activación de Msx2 por parte de BMP4, lo que detenía la diferenciación del cristalino. ^{[ 39 ]} Sin embargo, aún se desconoce mucho sobre el mecanismo de inhibición de BMP4 y la regulación posterior de Sox2. En el futuro, los investigadores pretenden descubrir una vía más completa del desarrollo del ojo y esperan que algún día puedan encontrar una cura para algunas enfermedades oculares de origen genético.

La caída del cabello, también conocida como alopecia , se produce por cambios en la morfología del folículo piloso y en su ciclo de forma anormal. ^{[ 40 ]} Los ciclos de los folículos pilosos son: crecimiento ( anágeno ) , regresión ( catágeno ) y reposo ( telógeno) . ^{[ 41 ]} En los mamíferos, las interacciones recíprocas epiteliales y mesenquimales controlan el desarrollo del cabello. Genes como BMP4 y BMP2 están activos en los precursores del tallo piloso. Específicamente, BMP4 se encuentra en la papila dérmica . BMP4 forma parte de la red de señalización que controla el desarrollo del cabello. Es necesario para la inducción de vías bioquímicas y señalización que regulan la diferenciación del tallo piloso en el folículo piloso anágeno. Esto se logra controlando la expresión de los factores de transcripción que regulan la diferenciación del cabello. Sin embargo, aún no está claro dónde actúan las BMP dentro de la red genética. La señalización de bmp4 podría controlar la expresión de moléculas de diferenciación terminal como las queratinas. Se ha demostrado que otros reguladores también controlan el desarrollo del folículo piloso. HOXC13 y FOXN1 se consideran reguladores importantes porque los experimentos de pérdida de función muestran una diferenciación deficiente del tallo piloso que no interfiere en la formación del folículo piloso. ^{[ 42 ]}

Cuando BMP4 se expresa ectópicamente en ratones transgénicos, se inhibe la proliferación de la matriz celular de la vaina radicular externa (VRE) del folículo piloso. BMP4 también activa la expresión del gen de la queratina del cabello , lo que indica que BMP4 es importante en la diferenciación del tallo piloso. Noggin , un conocido inhibidor de BMP4, se encuentra en las células de la matriz del bulbo piloso. Otros factores importantes a considerar en el desarrollo del cabello son la expresión de Shh ( sonic hedgehog ), BMP7 , BMP2, WNT y β-catenina , ya que son necesarios en la morfogénesis temprana . ^{[ 43 ]}

Otros genes que pueden inhibir o interactuar con BMP4 son noggin, follistatina y gremlin , los cuales se expresan en los folículos pilosos en desarrollo. ^{[ 44 ]} En ratones que carecen de noggin, hay menos folículos pilosos que en un ratón normal y el desarrollo del folículo se inhibe. En embriones de pollo se ha demostrado que la expresión ectópica de noggin produce folículos agrandados, y la señalización de BMP4 muestra una represión del destino de la placoda en las células cercanas. ^{[ 12 ]} También se ha demostrado en experimentos in vivo que noggin induce el crecimiento del cabello en la piel posnatal. ^{[ 45 ]}

BMP4 es un componente importante de las vías biológicas que regulan la diferenciación del tallo piloso dentro del folículo piloso anágeno. Los niveles más altos de BMP4 se encuentran en la médula , las células del tallo piloso, la matriz distal del cabello y los posibles precursores de la cutícula . Los dos principales mecanismos por los que BMP4 inhibe la expresión del cabello son la restricción de la expresión de factores de crecimiento en la matriz del cabello y el antagonismo entre la señalización de crecimiento y diferenciación. ^{[ 43 ]}

Las vías que regulan la formación de los folículos pilosos y el crecimiento del cabello son fundamentales para el desarrollo de métodos terapéuticos para la alopecia. Estas afecciones incluyen el desarrollo de nuevos folículos, la modificación de la forma y las características de los folículos existentes, y la alteración del crecimiento del cabello en los folículos pilosos ya existentes. Además, la BMP4 y la vía a través de la cual actúa podrían constituir dianas terapéuticas para la prevención de la alopecia. ^{[ 41 ]}

• Ubicación del gen humano BMP4 en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano BMP4 en el navegador genómico de UCSC .