Proteína BTG2

La proteína BTG2, también conocida como miembro 2 de la familia BTG o proteína antiproliferativa inducible por NGF PC3 o proteína inducible por NGF TIS21 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen BTG2 ( gen de translocación de células B 2 ) ^{[ 5 ]} y en otros mamíferos por el gen homólogo Btg2 . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Esta proteína controla la progresión del ciclo celular y la expresión de genes proneurales actuando como un corregulador de la transcripción que mejora o inhibe la actividad de los factores de transcripción .

La proteína BTG2 es el homólogo humano de la proteína PC3 ( célula de feocromocitoma 3 ) en la rata y de la proteína Tis21 ( secuencia inducible por acetato de tetradecanoilforbol 21 ) en el ratón. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Tis21 se aisló originalmente como una secuencia inducida por TPA en fibroblastos de ratón, ^{[ 7 ]} mientras que PC3 se aisló originalmente como una secuencia inducida al comienzo de la diferenciación neuronal; ^{[ 6 ]} BTG2 se aisló posteriormente en células humanas como una secuencia inducida por p53 y daño en el ADN. ^{[ 5 ] [ 10 ]}

La proteína codificada por el gen BTG2 (que es el nombre oficial asignado al gen PC3/Tis21/BTG2) es un miembro de la familia BTG/Tob (que comprende seis proteínas BTG1 , BTG2/PC3/Tis21, BTG3 /ANA, BTG4 /PC3B, Tob1 /Tob y Tob2 ). ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 11 ]} Esta familia tiene proteínas estructuralmente relacionadas que parecen tener propiedades antiproliferativas. En particular, se ha demostrado que la proteína BTG2 controla negativamente un punto de control del ciclo celular en la transición de la _fase G1 a la fase S en fibroblastos y células neuronales mediante la inhibición directa de la actividad del promotor de la ciclina D1 . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

Varios estudios in vivo han demostrado que la expresión de BTG2 está asociada con la división asimétrica neurogénica en células progenitoras neurales . ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Tis21-GFP se ha utilizado como marcador neurogénico porque no se expresa hasta que comienza la neurogénesis, está presente en casi todas las neuronas nacidas tempranamente e interactúa con las células progenitoras intermedias productoras de neuronas . ^{[ 20 ]} Además, cuando se sobreexpresa directamente in vivo en células progenitoras neurales, BTG2 induce su diferenciación. ^{[ 21 ] [ 22 ]} De hecho, en la línea celular neuronal PC12, BTG2 no es capaz de desencadenar la diferenciación por sí mismo, sino solo de actuar en sinergia con NGF, ^{[ 23 ] [ 24 ]} mientras que in vivo BTG2 es totalmente capaz de inducir la diferenciación de células progenitoras, es decir, durante el desarrollo embrionario en el neuroblasto del tubo neural y en los precursores granulares del cerebelo, así como en las células progenitoras adultas del giro dentado y de la zona subventricular . ^{[ 21 ] [ 22 ]} Cabe destacar que recientemente se ha demostrado que BTG2 es esencial para la diferenciación de nuevas neuronas, utilizando un ratón knock-out de BTG2 . ^{[ 25 ]} Por lo tanto, BTG2 es un gen pan-neural necesario para el desarrollo de las nuevas neuronas generadas durante la edad adulta, en las dos regiones neurogénicas del cerebro adulto, es decir, el hipocampo y la zona subventricular. ^{[ 25 ]} Este requerimiento de BTG2 en la maduración neuronal es consistente con el hecho de que durante el desarrollo cerebral, BTG2 se expresa en los neuroblastos proliferantes de la zona ventricular del tubo neural y, en menor medida, en los neuroblastos diferenciados de la zona del manto ; postnatalmente se expresa en precursores cerebelosos principalmente en las regiones proliferantes del neuropitelio (es decir, en la capa granular externa) y en el hipocampo en células progenitoras proliferantes y diferenciadas. ^{[ 15 ] [ 21 ] [ 22 ]}La acción pro-diferenciadora de BTG2 parece ser consecuencia no solo de la inhibición de la progresión del ciclo celular, sino también de una activación dependiente de BTG2 de genes proneurales en células progenitoras neurales. ^{[ 21 ] [ 25 ]} De hecho, BTG2 activa los genes proneurales al asociarse con el promotor de Id3 , un inhibidor clave de la actividad de los genes proneurales, y al regular negativamente su actividad. ^{[ 25 ]}

BTG2 es un cofactor transcripcional, dado que se ha demostrado que se asocia con los promotores de Id3 y RAR-β, y los regula , formando parte de complejos transcripcionales. ^{[ 14 ] [ 26 ] [ 27 ]} Se ha demostrado que cuando la diferenciación de nuevas neuronas del hipocampo —una región cerebral importante para el aprendizaje y la memoria— se acelera o se retrasa mediante la sobreexpresión o la deleción de BTG2, respectivamente, la memoria espacial y contextual se ve gravemente alterada. ^{[ 22 ] [ 25 ]} Esto sugiere que el tiempo que las neuronas jóvenes pasan en diferentes estados de diferenciación neuronal es crítico para su función final en el aprendizaje y la memoria, y que BTG2 puede desempeñar un papel en la sincronización del reclutamiento de la nueva neurona en los circuitos de memoria. ^{[ 22 ] [ 25 ]}

En conclusión, la principal acción de Btg2 sobre las células progenitoras neuronales del giro dentado y la zona subventricular durante la neurogénesis adulta es el control positivo de su diferenciación terminal (véase la revisión: ^{[ 28 ]} ). Durante el desarrollo posnatal temprano del cerebelo, Btg2 es principalmente necesario para controlar la migración y diferenciación de las células precursoras de las neuronas granulares cerebelosas. ^{[ 29 ]} Por el contrario, BTG1 , el homólogo más cercano a Btg2, parece regular negativamente la proliferación de células madre adultas en el giro dentado y la zona subventricular, manteniendo en quiescencia el reservorio de células madre y preservándolo del agotamiento. ^{[ 30 ] [ 31 ]} BTG1 también es necesario para limitar la expansión proliferativa de las células precursoras cerebelosas, ya que sin BTG1 el cerebelo adulto es más grande e incapaz de coordinar la actividad motora. ^{[ 29 ]}

Se ha demostrado que BTG2 inhibe el meduloblastoma, un tumor cerebeloso muy agresivo, al inhibir la proliferación y desencadenar la diferenciación de los precursores de las neuronas granulares cerebelosas. Esta demostración se obtuvo mediante la sobreexpresión de BTG2 en un modelo de ratón de meduloblastoma, que presenta activación de la vía Sonic hedgehog (heterocigoto para el gen Patched1 ). ^{[ 14 ]} Más recientemente, se ha demostrado que la ablación de BTG2 aumenta considerablemente la frecuencia del meduloblastoma al inhibir la migración de los precursores de las neuronas granulares cerebelosas. Este deterioro de la migración de los precursores de las neuronas granulares cerebelosas los obliga a permanecer en la superficie del cerebelo, donde continúan proliferando, convirtiéndose en blanco de agresiones transformadoras. ^{[ 32 ]} La alteración de la migración de los precursores de las neuronas granulares cerebelosas (GCP) depende de la inhibición de la expresión de la quimiocina CXCL3 como consecuencia de la ablación de BTG2. De hecho, la transcripción de CXCL3 está regulada directamente por BTG2, y CXCL3 es capaz de inducir de forma autónoma la migración de los precursores de las neuronas granulares cerebelosas. El tratamiento con CXCL3 previene el crecimiento de lesiones de meduloblastoma en un modelo de ratón de meduloblastoma de tipo Shh. ^{[ 33 ]} Por lo tanto, CXCL3 es una diana para la terapia del meduloblastoma. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Se ha demostrado que BTG2 interactúa con PRMT1 , ^{[ 27 ]} HOXB9 , ^{[ 34 ] [ 35 ]} CNOT8 ^{[ 36 ]} y HDAC1 , HDAC4 y HDAC9 . ^{[ 37 ] [ 14 ]} También se ha estudiado con Pax6 y Tbr2 al observar el papel de Tis21 en las divisiones neurogénicas. ^{[ 20 ]}

• Localización del genoma humano BTG2 y página de detalles del gen BTG2 en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P78543 (Proteína humana BTG2) en el PDBe-KB .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q04211 (Proteína BTG2 de ratón) en el PDBe-KB .