bioelectricidad del desarrollo

La bioelectricidad del desarrollo comenzó en el siglo XVIII. Diversas obras fundamentales que estimulaban las contracciones musculares mediante botellas de Leyden culminaron con la publicación de los estudios clásicos de Luigi Galvani en 1791 (De viribus electricitatis in motu musculari) y 1794. En estos, Galvani creyó haber descubierto la capacidad intrínseca de generar electricidad en los tejidos vivos, o «electricidad animal». Alessandro Volta demostró que las contracciones musculares de la pata de la rana se debían a un generador de electricidad estática y a la reacción electroquímica , o la catálisis, de metales diferentes. En un estudio de 1794, Galvani demostró las contracciones musculares sin electricidad metálica al tocar el músculo de la pata con un nervio ciático seccionado , demostrando así definitivamente la «electricidad animal». ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} Sin saberlo, Galvani, con este y otros experimentos relacionados, descubrió la corriente de lesión (fuga de iones impulsada por el potencial de la membrana/epitelio intacta) y el potencial de lesión (diferencia de potencial entre la membrana/epitelio lesionada e intacta). El potencial de lesión era, de hecho, la fuente eléctrica detrás de la contracción de la pierna, como se comprendió en el siglo siguiente. ^{[ 22 ] [ 23 ]} El trabajo posterior extendió este campo ampliamente más allá de los nervios y los músculos a todas las células, desde bacterias hasta células de mamíferos no excitables.

Partiendo de estudios previos, se obtuvieron nuevos indicios de bioelectricidad del desarrollo con el descubrimiento de corrientes y campos eléctricos relacionados con heridas en la década de 1840, cuando el electrofisiólogo Emil du Bois-Reymond informó sobre actividades eléctricas a nivel macroscópico en cuerpos de ranas, peces y humanos. Registró corrientes eléctricas minúsculas en tejidos y organismos vivos con un galvanómetro de última generación para la época, hecho de bobinas de alambre de cobre aislado. Reveló la electricidad de rápida variación asociada con la contracción muscular y la excitación nerviosa: los potenciales de acción . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} Du Bois-Reymond también informó en detalle sobre electricidad menos fluctuante en heridas (corriente y potencial de lesión) que se produjo a sí mismo. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

El trabajo sobre bioelectricidad del desarrollo comenzó en serio a principios del siglo XX. ^{[ 30 ]} Ida H. Hyde estudió el papel de la electricidad en el desarrollo de los huevos. ^{[ 31 ]} TH Morgan y otros estudiaron la electrofisiología de la lombriz de tierra. ^{[ 32 ]} Oren E. Frazee estudió los efectos de la electricidad en la regeneración de extremidades en anfibios. ^{[ 33 ]} EJ Lund exploró la morfogénesis en plantas con flores. ^{[ 34 ]} Libbie Hyman estudió animales vertebrados e invertebrados. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

En las décadas de 1920 y 1930, Elmer J. Lund ^{[ 37 ]} y Harold Saxton Burr ^{[ 38 ]} escribieron varios artículos sobre el papel de la electricidad en el desarrollo embrionario. ^{[ 29 ]} Lund midió corrientes en una gran cantidad de sistemas modelo vivos, correlacionándolas con cambios en el patrón. En contraste, Burr usó un voltímetro para medir gradientes de voltaje, examinando tejidos embrionarios en desarrollo y tumores, en una variedad de animales y plantas. Marsh y Beams demostraron en las décadas de 1940 y 1950 que los campos eléctricos aplicados alteraban la regeneración de la planaria , ^{[ 39 ] [ 40 ]} induciendo la formación de cabezas o colas en los sitios de corte, invirtiendo la polaridad corporal primaria.

En la década de 1970, la introducción y el desarrollo de la sonda vibratoria por parte de Lionel Jaffe y Richard Nuccittelli, el primer dispositivo para la caracterización cuantitativa no invasiva de las corrientes iónicas extracelulares minúsculas, revitalizó el campo. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

Investigadores como Joseph Vanable, Richard Borgens, Ken Robinson y Colin McCaig exploraron los roles de la señalización bioeléctrica endógena en el desarrollo y la regeneración de las extremidades, la embriogénesis, la polaridad de los órganos y la cicatrización de heridas . ^{[ 46 ] [ 47 ] [ 23 ] [ 48 ]}

CD Cone estudió el papel del potencial de reposo en la regulación de la diferenciación y proliferación celular . ^{[ 49 ] [ 50 ]} Trabajos posteriores han identificado regiones específicas del espectro del potencial de reposo que corresponden a distintos estados celulares como quiescente, madre, canceroso y diferenciado terminalmente. ^{[ 51 ]}

Aunque este conjunto de trabajos generó una cantidad significativa de datos fisiológicos de alta calidad, este enfoque biofísico a gran escala ha quedado históricamente relegado a un segundo plano frente al estudio de los gradientes bioquímicos y las redes genéticas en la enseñanza de la biología, la financiación y la popularidad general entre los biólogos. Un factor clave que contribuyó a que este campo se quedara atrás con respecto a la genética molecular y la bioquímica es que la bioelectricidad es inherentemente un fenómeno vivo; no puede estudiarse en especímenes fijados. Trabajar con bioelectricidad es más complejo que los enfoques tradicionales de la biología del desarrollo, tanto metodológica como conceptualmente, ya que normalmente requiere un enfoque altamente interdisciplinario. ^{[ 15 ]}

A finales de 2025 se presentó una “batería biológica” en el Arboretum de Belmonte, perteneciente a la Universidad e Investigación de Wageningen, como parte de su programa que ofrece experiencias científicas educativas a jóvenes. En este caso, se marcó un sendero con pequeños diodos emisores de luz (LED) que proporcionan un brillo nocturno difuso suficiente para señalizar el camino sin perturbar la naturaleza. ^{[ 52 ]}

La electricidad que alimenta los LED es esencialmente luz solar que incide sobre materia vegetal verde que realiza la fotosíntesis . Este proceso utiliza agua del suelo ( H₂O ) y dióxido de carbono (CO₂) del aire para reorganizar el hidrógeno y el oxígeno en moléculas de carbohidratos , liberando oxígeno no deseado a la atmósfera.

Solo una parte de la energía solar captada por la materia vegetal se utiliza para la fotosíntesis; otra parte se descarga a través de las raíces en el suelo, donde las bacterias la utilizan para sintetizar otras moléculas y elementos esenciales, como el nitrógeno , que sustentan la vida de las plantas.

Para extraer electricidad de la luz solar, se introdujeron electrodos de carbono conductores cerca de las raíces de los arbustos para capturar los electrones libres producidos por las bacterias. Estos actúan como terminales negativos de la celda, mientras que otros electrodos de carbono colocados en el aire proporcionan las conexiones positivas correspondientes. Aunque la energía capturada de un solo arbusto es muy pequeña, se pueden conectar muchos en serie (una «batería» de «celdas») para proporcionar la energía suficiente para alimentar los LED sin necesidad de celdas electroquímicas convencionales ni células solares regulares .

Las técnicas estándar de oro para extraer cuantitativamente dimensiones eléctricas de especímenes vivos, desde el nivel celular hasta el del organismo, son el microelectrodo de vidrio (o micropipeta ), la sonda de voltaje vibratoria (o autorreferenciada) y el microelectrodo vibratorio selectivo de iones . El primero es inherentemente invasivo, y los dos últimos no lo son, pero todos son sensores ultrasensibles ^{[ 53 ]} y de respuesta rápida, ampliamente utilizados en una gran variedad de condiciones fisiológicas en modelos biológicos generalizados. ^{[ 54 ] [ 55 ] [ 11 ] [ 56 ] [ 23 ]}

El microelectrodo de vidrio se desarrolló en la década de 1940 para estudiar el potencial de acción de las células excitables, derivado del trabajo pionero de Hodgkin y Huxley en el calamar de axón gigante . ^{[ 57 ] [ 58 ]} Es simplemente un puente salino líquido que conecta la muestra biológica con el electrodo, protegiendo los tejidos de toxinas lixiviables y reacciones redox del electrodo desnudo. Debido a su baja impedancia, bajo potencial de unión y débil polarización, los electrodos de plata son transductores estándar de la corriente iónica en corriente eléctrica que ocurre a través de una reacción redox reversible en la superficie del electrodo. ^{[ 59 ]}

La sonda vibratoria se introdujo en estudios biológicos en la década de 1970. ^{[ 60 ] [ 61 ] [ 41 ]} La sonda sensible al voltaje está recubierta electrolíticamente con platino para formar una punta esférica capacitiva negra con una gran superficie. Al vibrar en un gradiente de voltaje CC artificial o natural, la punta esférica capacitiva oscila en una salida CA sinusoidal. La amplitud de la onda es proporcional a la diferencia de potencial medida a la frecuencia de vibración, filtrada eficientemente por un amplificador lock-in que aumenta la sensibilidad de la sonda. ^{[ 41 ] [ 62 ] [ 63 ]}

El microelectrodo selectivo de iones vibratorio se utilizó por primera vez en 1990 para medir los flujos de calcio en diversas células y tejidos. ^{[ 64 ]} El microelectrodo selectivo de iones es una adaptación del microelectrodo de vidrio, donde un intercambiador iónico líquido específico para iones (ionóforo) se introduce en la punta de un microelectrodo previamente silanizado (para evitar fugas). Además, el microelectrodo vibra a bajas frecuencias para operar en el modo de autorreferencia preciso. Solo el ion específico atraviesa el ionóforo , por lo que la lectura de voltaje es proporcional a la concentración de iones en la condición de medición. Luego, el flujo se calcula utilizando la primera ley de Fick . ^{[ 62 ] [ 65 ]}

Las técnicas ópticas emergentes, ^{[ 66 ]} por ejemplo, el optrodo de pH (u optodo ), que puede integrarse en un sistema de autorreferencia, podrían convertirse en una técnica alternativa o adicional en los laboratorios de bioelectricidad. El optrodo no requiere referencia y es insensible al electromagnetismo ^{[ 67 ]} , lo que simplifica la configuración del sistema y lo convierte en una opción adecuada para registros donde se aplica estimulación eléctrica simultáneamente.

Gran parte del trabajo para estudiar funcionalmente la señalización bioeléctrica ha utilizado corrientes y campos eléctricos aplicados (exógenos) mediante aparatos de suministro de voltaje de CC y CA integrados con puentes salinos de agarosa. ^{[ 68 ]} Estos dispositivos pueden generar innumerables combinaciones de magnitud y dirección de voltaje, pulsos y frecuencias. Actualmente, la aplicación de campos eléctricos mediante laboratorios en un chip está ganando terreno en el campo, con la posibilidad de permitir ensayos de cribado de alto rendimiento de grandes combinaciones de resultados. ^{[ 69 ]}

El progreso en biología molecular durante las últimas seis décadas ha producido herramientas poderosas que facilitan la disección de señales bioquímicas y genéticas; sin embargo, tienden a no ser adecuadas para estudios bioeléctricos in vivo . El trabajo anterior dependió extensamente de la corriente aplicada directamente por electrodos, revitalizada por avances recientes significativos en ciencia de materiales ^{[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]} y mediciones de corriente extracelular, facilitadas por sofisticados sistemas de electrodos autorreferenciados. ^{[ 77 ] [ 78 ]} Si bien las aplicaciones de electrodos para manipular procesos corporales controlados neuralmente han atraído recientemente mucha atención, ^{[ 79 ] [ 80 ]} hay otras oportunidades para controlar procesos somáticos, ya que la mayoría de los tipos de células son eléctricamente activas y responden a señales iónicas de sí mismas y de sus vecinas.

A principios del siglo XXI, se desarrollaron varias técnicas moleculares nuevas que permitieron investigar las vías bioeléctricas con un alto grado de resolución mecanicista y vincularlas a cascadas moleculares canónicas. ^{[ 81 ]} Estas incluyen:

1. Pruebas farmacológicas para identificar canales y bombas endógenas responsables de eventos de patrones específicos; ^{[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]}
2. Tintes fluorescentes reporteros sensibles al voltaje e indicadores de voltaje fluorescentes codificados genéticamente para la caracterización del estado bioeléctrico in vivo. ^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]}
3. Paneles de canales iónicos dominantes bien caracterizados que pueden ser sobreexpresados ​​en células de interés para alterar el estado bioeléctrico de las maneras deseadas; ^{[ 84 ] [ 90 ] [ 91 ]} y
4. Plataformas computacionales que se están poniendo en línea ^{[ 92 ] [ 93 ]} para ayudar a construir modelos predictivos de dinámica bioeléctrica en tejidos. ^{[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]}

En comparación con las técnicas basadas en electrodos, las sondas moleculares proporcionan una mayor resolución espacial y facilitan el análisis dinámico a lo largo del tiempo. Si bien es posible la calibración o la titulación, las sondas moleculares suelen ser semicuantitativas, mientras que los electrodos proporcionan valores bioeléctricos absolutos. Otra ventaja de la fluorescencia y otras sondas es su naturaleza menos invasiva y la multiplexación espacial, lo que permite la monitorización simultánea de grandes áreas de tejidos embrionarios u otros tejidos in vivo durante procesos de formación de patrones normales o patológicos. ^{[ 97 ]}

El trabajo en sistemas modelo como Xenopus laevis y el pez cebra ha revelado un papel para la señalización bioeléctrica en el desarrollo del corazón, ^{[ 98 ] [ 99 ]} la cara, ^{[ 100 ] [ 101 ]} el ojo, ^{[ 90 ]} el cerebro, ^{[ 102 ] [ 103 ]} y otros órganos. Los cribados han identificado funciones para los canales iónicos en el control del tamaño de estructuras como la aleta del pez cebra, ^{[ 104 ]} mientras que estudios de ganancia de función enfocados han demostrado, por ejemplo, que las partes del cuerpo pueden ser reespecificadas a nivel de órgano, por ejemplo, creando ojos completos en el endodermo intestinal . ^{[ 90 ]} Como en el cerebro, los bioeléctricos del desarrollo pueden integrar información a través de una distancia significativa en el embrión, por ejemplo como el control del tamaño del cerebro por estados bioeléctricos del tejido ventral. ^{[ 103 ]} y el control de la tumorigénesis en el sitio de expresión de oncogenes por el estado bioeléctrico de células distantes. ^{[ 105 ] [ 106 ]}

Los trastornos humanos, así como numerosos mutantes de ratón, demuestran que la señalización bioeléctrica es importante para el desarrollo humano (tablas 1 y 2). Estos efectos están estrechamente relacionados con las canalopatías, que son trastornos humanos causados ​​por mutaciones que alteran los canales iónicos.

Varias canalopatías dan lugar a anomalías morfológicas o defectos congénitos, además de síntomas que afectan a los músculos y/o las neuronas. Por ejemplo, las mutaciones que alteran el canal de potasio rectificador interno Kir2.1 causan el síndrome de Andersen-Tawil (SAT), de herencia dominante. Los pacientes con SAT experimentan parálisis periódica , arritmias cardíacas y múltiples anomalías morfológicas que pueden incluir paladar hendido o arqueado, labio superior hendido o delgado, filtrum aplanado , micrognatia , oligodoncia dental , hipoplasia del esmalte, erupción dental tardía, maloclusión, frente ancha, ojos muy separados, orejas de implantación baja, sindactilia , clinodactilia , braquidactilia y riñones displásicos . ^{[ 107 ] [ 108 ]} Las mutaciones que alteran otro canal de K ^{+ rectificador interno} Girk2 codificado por KCNJ6 causan el síndrome de Keppen-Lubinsky que incluye microcefalia , un puente nasal estrecho, un paladar ojival y lipodistrofia generalizada grave (incapacidad para generar tejido adiposo). ^{[ 109 ]} KCNJ6 está en la región crítica del síndrome de Down de tal manera que las duplicaciones que incluyen esta región conducen a anomalías craneofaciales y de las extremidades y las duplicaciones que no incluyen esta región no conducen a síntomas morfológicos del síndrome de Down. ^{[ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ]} Las mutaciones en KCNH1 , un canal de potasio dependiente de voltaje conducen al síndrome de Temple-Baraitser (también conocido como síndrome de Zimmermann-Laband ). Las características comunes del síndrome de Temple-Baraitser incluyen ausencia o hipoplasia de las uñas y falanges de los dedos de las manos y los pies e inestabilidad articular. Los defectos craneofaciales asociados con mutaciones en KCNH1 incluyen paladar hendido o arqueado alto, hipertelorismo , orejas dismórficas, nariz dismórfica, hipertrofia gingival y número anormal de dientes. ^{[ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ]}

Las mutaciones en CaV1.2 , un canal de Ca ²⁺ dependiente de voltaje , conducen al síndrome de Timothy , que causa arritmia cardíaca grave (QT largo) junto con sindactilia y defectos craneofaciales similares al síndrome de Andersen-Tawil incluyendo paladar hendido o arqueado alto, micrognatia, orejas de implantación baja, sindactilia y braquidactilia. ^{[ 121 ] [ 122 ]} Si bien estas canalopatías son raras, muestran que los canales iónicos funcionales son importantes para el desarrollo. Además, la exposición intrauterina a medicamentos antiepilépticos que actúan sobre algunos canales iónicos también causa una mayor incidencia de defectos congénitos como la fisura oral. ^{[ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]} Los efectos de la alteración genética y exógena de los canales iónicos dan una idea de la importancia de la señalización bioeléctrica en el desarrollo.

Uno de los roles mejor comprendidos de los gradientes bioeléctricos es en los campos eléctricos endógenos a nivel tisular utilizados durante la cicatrización de heridas. Es difícil estudiar los campos eléctricos asociados a las heridas, porque estos campos son débiles, menos fluctuantes y no tienen respuestas biológicas inmediatas en comparación con los impulsos nerviosos y la contracción muscular. El desarrollo de los microelectrodos vibratorios y de vidrio demostró que las heridas efectivamente producían y, lo que es importante, mantenían corrientes y campos eléctricos medibles. ^{[ 41 ] [ 128 ] [ 61 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ] Estas técnicas permiten una mayor caracterización de los campos/corrientes eléctricos de las heridas en la córnea y la piel, que muestran características espaciales y temporales activas, lo} que sugiere una regulación activa de estos fenómenos eléctricos. Por ejemplo, las corrientes eléctricas de la herida son siempre más fuertes en el borde de la herida, que aumentan gradualmente hasta alcanzar un pico aproximadamente 1 hora después de la lesión. ^{[ 132 ] [ 133 ] [ 63 ]} En las heridas de animales diabéticos , los campos eléctricos de la herida se ven significativamente comprometidos. ^{[ 134 ]} Se espera que la comprensión de los mecanismos de generación y regulación de las corrientes/campos eléctricos de la herida revele nuevos enfoques para manipular el aspecto eléctrico para una mejor cicatrización de la herida.

¿Cómo se producen los campos eléctricos en una herida? Los epitelios bombean activamente y segregan diferencialmente los iones. En el epitelio corneal, por ejemplo, el Na ⁺ y el K ⁺ se transportan desde el líquido lagrimal hacia el líquido extracelular, y el Cl− ^se transporta desde el líquido extracelular hacia el líquido lagrimal. Las células epiteliales están conectadas por uniones estrechas, que forman la principal barrera resistiva eléctrica, estableciendo así un gradiente eléctrico a través del epitelio: el potencial transepitelial (PTE). ^{[ 135 ] [ 136 ]} La ruptura de la barrera epitelial, como ocurre en cualquier herida, crea un orificio que rompe la alta resistencia eléctrica establecida por las uniones estrechas en la lámina epitelial, cortocircuitando el epitelio localmente. Por lo tanto, el PTE cae a cero en la herida. Sin embargo, el transporte normal de iones continúa en las células epiteliales intactas más allá del borde de la herida (típicamente a <1  mm de distancia), impulsando el flujo de carga positiva hacia fuera de la herida y estableciendo un campo eléctrico (CE) constante y orientado lateralmente con el cátodo en la herida. La piel también genera un TEP, y cuando se produce una herida en la piel, surgen corrientes y campos eléctricos similares, hasta que la función de barrera epitelial se recupera para terminar el cortocircuito en la herida. Cuando los campos eléctricos de la herida se manipulan con agentes farmacológicos que estimulan o inhiben el transporte de iones, los campos eléctricos de la herida también aumentan o disminuyen, respectivamente. La cicatrización de heridas puede acelerarse o ralentizarse en consecuencia en las heridas de la córnea. ^{[ 132 ] [ 133 ] [ 137 ]}

¿Cómo afectan los campos eléctricos a la cicatrización de heridas? Para que las heridas cicatricen, las células que rodean la herida deben migrar y crecer direccionalmente hacia ella para cubrir el defecto y restaurar la barrera. Las células importantes para la cicatrización responden notablemente bien a los campos eléctricos aplicados de la misma intensidad que se mide en las heridas. Toda la gama de tipos celulares y sus respuestas tras una lesión se ven afectadas por los campos eléctricos fisiológicos. Estos incluyen la migración y división de células epiteliales, la brotación y extensión de nervios, y la migración de leucocitos y células endoteliales. ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ]} El comportamiento celular mejor estudiado es la migración direccional de células epiteliales en campos eléctricos: la electrotaxis . Las células epiteliales migran direccionalmente hacia el polo negativo (cátodo), que en una herida es la polaridad del campo de los campos eléctricos vectoriales endógenos en el epitelio, apuntando (de positivo a negativo) hacia el centro de la herida. Las células epiteliales de la córnea, los queratinocitos de la piel y muchos otros tipos de células muestran migración direccional a intensidades de campo eléctrico tan bajas como unos pocos mV mm ⁻¹ . ^{[ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ]} Grandes láminas de células epiteliales monocapa y láminas de células epiteliales estratificadas multicapa también migran direccionalmente. ^{[ 133 ] [ 146 ]} Este movimiento colectivo se asemeja mucho a lo que ocurre durante la cicatrización de heridas in vivo, donde láminas celulares se mueven colectivamente hacia el lecho de la herida para cubrirla y restaurar la función de barrera de la piel o la córnea.

Aún se desconoce en gran medida cómo las células detectan campos eléctricos extracelulares tan minúsculos. Investigaciones recientes han comenzado a identificar algunos elementos genéticos, de señalización y estructurales que subyacen a la forma en que las células detectan y responden a pequeños campos eléctricos fisiológicos. Estos incluyen canales iónicos, vías de señalización intracelular, balsas lipídicas de membrana y electroforesis de componentes de la membrana celular. ^{[ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ]}

A principios del siglo XX, Albert Mathews correlacionó de manera fundamental la regeneración de un pólipo de cnidario con la diferencia de potencial entre las superficies del pólipo y el estolón , y afectó la regeneración al imponer contracorrientes. Amedeo Herlitzka, siguiendo los pasos de su mentor, du Bois-Raymond, en el estudio de las corrientes eléctricas en heridas, teorizó sobre el papel inicial de las corrientes eléctricas en la regeneración, tal vez iniciando la proliferación celular. ^{[ 154 ]} Utilizando campos eléctricos que anulaban los endógenos, Marsh y Beams generaron asombrosamente planarias de dos cabezas e incluso invirtieron por completo la polaridad corporal primaria, con colas creciendo donde antes había una cabeza. ^{[ 155 ]} Después de estos estudios iniciales, las variaciones de la idea de que la bioelectricidad podría detectar lesiones y desencadenar, o al menos ser un factor importante en la regeneración, han impulsado durante décadas hasta nuestros días. Una posible explicación reside en los potenciales de reposo (principalmente Vmem y TEP), que pueden ser, al menos en parte, sensores latentes (alarmas) listos para detectar y efectores (disparadores) listos para reaccionar ante daños locales. ^{[ 128 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 12 ]}

Tras el relativo éxito de la estimulación eléctrica en la regeneración no permisiva de la pata de rana mediante una varilla bimetálica implantada a finales de la década de 1960, ^{[ 158 ]} el aspecto bioeléctrico extracelular de la regeneración de las extremidades de los anfibios se disecó extensamente en las décadas siguientes. Los datos fisiológicos descriptivos y funcionales definitivos fueron posibles gracias al desarrollo de la sonda vibratoria ultrasensible y los dispositivos de aplicación mejorados. ^{[ 41 ] [ 159 ]} La amputación conduce invariablemente a una corriente hacia afuera impulsada por la piel y un campo eléctrico lateral consecuente que sitúa el cátodo en el sitio de la herida. Aunque inicialmente es una fuga iónica pura, eventualmente se produce un componente activo y el bloqueo de los translocadores de iones generalmente perjudica la regeneración. Utilizando corrientes y campos eléctricos exógenos biomiméticos, se logró una regeneración parcial, que típicamente incluyó crecimiento de tejido y aumento de tejido neuronal. Por el contrario, impedir o revertir la corriente y los campos eléctricos endógenos perjudica la regeneración. ^{[ 61 ] [ 160 ] [ 159 ] [ 161 ]} Estos estudios en la regeneración de extremidades de anfibios y estudios relacionados en lampreas y mamíferos ^{[ 162 ]} combinados con los de curación de fracturas óseas ^{[ 163 ] [ 164 ]} y estudios in vitro , ^{[ 133 ]} llevaron a la regla general de que las células migrantes (como queratinocitos, leucocitos y células endoteliales) y las células que crecen hacia afuera (como axones) que contribuyen a la regeneración experimentan electrotaxis hacia el cátodo (sitio original de la lesión). Congruentemente, un ánodo está asociado con la reabsorción o degeneración del tejido, como ocurre en la regeneración deficiente y la reabsorción osteoclástica en el hueso. ^{[ 163 ] [ 161 ] [ 165 ]} A pesar de estos esfuerzos, la promesa de una regeneración epimórfica significativa en mamíferos sigue siendo una frontera importante para futuros esfuerzos, que incluyen el uso de biorreactores portátiles para proporcionar un entorno dentro del cual se puedan impulsar estados bioeléctricos pro-regenerativos ^{[ 166 ] [ 167 ]} y esfuerzos continuos en la estimulación eléctrica. ^{[ 168 ]}

Trabajos moleculares recientes han identificado el flujo de protones y sodio como importante para la regeneración de la cola en renacuajos de Xenopus , ^{[ 12 ] [ 169 ] [ 170 ]} y han demostrado que la regeneración de toda la cola (con médula espinal, músculo, etc.) podría desencadenarse en una variedad de condiciones normalmente no regenerativas mediante métodos moleculares-genéticos, ^{[ 171 ]} farmacológicos, ^{[ 172 ]} u optogenéticos ^{[ 173 ]} . En planaria , el trabajo sobre el mecanismo bioeléctrico ha revelado el control del comportamiento de las células madre, ^{[ 174 ]} el control del tamaño durante la remodelación, ^{[ 175 ]} la polaridad anteroposterior, ^{[ 176 ]} y la forma de la cabeza. ^{[ 70 ] [ 177 ]} La alteración de la señalización fisiológica mediada por uniones comunicantes produce gusanos de dos cabezas en Dugesia japonica; Sorprendentemente, estos animales continúan regenerándose como bicéfalos en futuras rondas de regeneración meses después de que el reactivo bloqueador de uniones comunicantes haya abandonado el tejido. ^{[ 178 ] [ 179 ] [ 180 ]} Esta alteración estable y a largo plazo de la disposición anatómica a la que se regeneran los animales, sin edición genómica, es un ejemplo de herencia epigenética del patrón corporal, y también es la única "cepa" disponible de especies de planarias que exhibe un cambio anatómico heredado que es diferente del tipo silvestre. ^{[ 181 ]}

La desviación de las células de la coordinación normalmente estrecha de la actividad hacia una estructura anatómica da como resultado cáncer; por lo tanto, no sorprende que la bioelectricidad, un mecanismo clave para coordinar el crecimiento y la organización celular, sea un objetivo frecuentemente implicado en el cáncer y la metástasis. ^{[ 182 ] [ 183 ]} De hecho, se sabe desde hace tiempo que las uniones comunicantes tienen un papel clave en la carcinogénesis y la progresión. ^{[ 184 ] [ 185 ] [ 186 ]} Los canales pueden comportarse como oncogenes y, por lo tanto, son adecuados como nuevos objetivos farmacológicos. ^{[ 3 ] [ 94 ] [ 184 ] [ 187 ] [ 188 ] [ 189 ] [ 190 ] [ 191 ] [ 192 ] [ 193 ]} Trabajos recientes en modelos de anfibios han demostrado que la despolarización del potencial de reposo puede desencadenar un comportamiento metastásico en células normales, ^{[ 194 ] [ 195 ]} mientras que la hiperpolarización (inducida por la expresión errónea de canales iónicos, fármacos o luz) puede suprimir la tumorigénesis inducida por la expresión de oncogenes humanos. ^{[ 196 ]} La despolarización del potencial de reposo parece ser una firma bioeléctrica mediante la cual se pueden detectar sitios tumorales incipientes de forma no invasiva. ^{[ 197 ]} El refinamiento de la firma bioeléctrica del cáncer en contextos biomédicos, como modalidad diagnóstica, es una de las posibles aplicaciones de este campo. ^{[ 182 ]} Resulta fascinante que la ambivalencia de la polaridad —la despolarización como marcador y la hiperpolarización como tratamiento— haga conceptualmente posible derivar enfoques teragnósticos (combinación de terapéutica y diagnóstico), diseñados para detectar y tratar simultáneamente tumores en etapas tempranas, en este caso basados ​​en la normalización de la polarización de la membrana. ^{[ 196 ]}

Experimentos recientes que utilizan fármacos activadores/bloqueadores de canales iónicos, así como la sobreexpresión de canales iónicos dominantes, en una variedad de especies modelo, han demostrado que la bioelectricidad, específicamente los gradientes de voltaje, no solo dirigen el comportamiento de las células madre ^{[ 198 ] [ 199 ] [ 200 ] [ 201 ] [ 202 ] [ 203 ]} sino también la formación de patrones a gran escala. ^{[ 29 ] [ 204 ] [ 205 ]} Las señales de formación de patrones a menudo están mediadas por gradientes espaciales de potenciales de reposo celular, o Vmem, que pueden ser transducidos en cascadas de segundos mensajeros y cambios transcripcionales por un puñado de mecanismos conocidos. Estos potenciales son establecidos por la función de los canales y bombas iónicas, y moldeados por conexiones de uniones comunicantes que establecen compartimentos de desarrollo (campos celulares isopotenciales). ^{[ 206 ]} Debido a que tanto las uniones comunicantes como los canales iónicos son sensibles al voltaje, los grupos de células implementan circuitos eléctricos con ricas capacidades de retroalimentación. Los resultados de la dinámica bioeléctrica del desarrollo in vivo representan decisiones de patrones a gran escala, como el número de cabezas en la planaria, ^{[ 180 ]} la forma de la cara en el desarrollo de la rana, ^{[ 100 ]} y el tamaño de las colas en el pez cebra. ^{[ 104 ]} La modulación experimental de patrones bioeléctricos endógenos ha permitido convertir regiones corporales (como el intestino) en un ojo completo, ^{[ 90 ]} inducir la regeneración de apéndices como las colas de los renacuajos en contextos no regenerativos, ^{[ 173 ] [ 172 ] [ 171 ]} y la conversión de las formas y contenidos de la cabeza de los platelmintos a patrones apropiados para otras especies de platelmintos, a pesar de un genoma normal. ^{[ 177 ]} Trabajos recientes han demostrado el uso de entornos de modelado fisiológico para identificar intervenciones predictivas para dirigir estados bioeléctricos para la reparación de defectos cerebrales embrionarios bajo una variedad de teratologías genéticas y farmacológicamente inducidas. ^{[ 91 ] [ 102 ]}